Waldenströms Macroglobulinæmi (WM)

Waldenström’s Macroglobulinæmi (WM) er en sygdom, som kan optræde med mange forskellige symptomer. Man kan have fuldstændig symptomløs sygdom, hvor andre har lette til moderate gener og igen andre med ganske betydelige symptomer på sygdom, hvor behandling bør indledes umiddelbart.

Mange patienter med nydiagnosticeret WM starter med observation, da sygdommen oftest opdages tilfældigt med fund af en IgM M-komponent. Sygdommen er i udgangspunktet uhelbredelig, og derfor giver det god mening at vente med behandling, til sygdommen giver symptomer. Problematikken med at indlede behandling straks til patienter uden symptomer har 2 sider. For det første har de fleste behandlinger bivirkninger, som ikke modsvares af en bedring af symptomer; M-komponentens størrelse bliver godt nok reduceret, men det mærker patienten jo ikke. For det andet bruger man jo et behandlingsforsøg, hvor man tidligere end nødvendigt kan introducere resistente kloner af sygdommen, som kan blive vanskeligere at behandle næste gang. Hos nogle få risikerer man senfølger af behandlingen, da både cytostatika (kemoterapi) og biologiske stoffer kan have nogle bivirkninger, som kan blive langvarige og endog kroniske.

Så opstart med behandling er en stor beslutning, som ofte kræver moden overvejelse hos både patient og læge. WM kan i princippet generere symptomer på 2 måder:

Da sygdommen (WM) er en kræftsygdom i immunsystemet (et B-celle lymfom) betyder det, at kræftcellen (en ondartet lymfocyt=lymfomcelle) vokser forskellige steder i immunsystemets organer – primært knoglemarv, lymfeknuder og milt. I sjældne tilfælde kan lymfomcellerne ses i blodet i større antal, men betydningen af dette er endnu uklart. Mange symptomer kan derfor komme fra immunsystemet i form af lav blodprocent (anæmi – faldende hæmoglobin) og lavere blodplader (trombocytopeni – faldende trombocytter=blodplader). Forstørrede lymfeknuder og forstørret milt og/eller lever skyldes, at lymfomcellerne fylder og fortrænger de normale immunceller. Lymfomcellerne kan give anledning til almen symptomer såsom vægttab, natlige svedeture med gennemvædet senge-/undertøj og langvarig feber uden påviselig infektion eller effekt af antibiotika (penicillin). Store lymfeknuder kan undertiden trykke på vitale strukturer såsom blodkar, urinleder og kan eventuelt vokse ind i spinalkanalen og trykke på rygmarven, så man risikerer lammelser i underkroppen, hvis ikke der gribes hurtigt ind.

M-komponenten kan også give symptomer, som giver anledning til opstart med behandling. Høje værdier kan give anledning til symptomer i form af bl.a. svimmelhed, hovedpine og kognitive forstyrrelser, hvilket skyldes, at blodet kan blive for tykt. M-komponenten kan have egenskaber, som kan ødelægge kroppens eget væv, bl.a. ved at slå sig ned i nervernes isoleringslag kaldet myelinskeder og give nervebetændelsesgener (prikken, stikken, brændende fornemmelse, følelsesløshed). M-komponenten kan give anledning til mange forskellige symptomer, som ofte må afklares med vævsprøve (biopsi) eller specialblodprøve.

Ved beslutning om at iværksætte behandling afhænger behandlingsvalget ofte af flere faktorer, herunder egenskaber ved sygdommen (sygdomsbyrde, M-komponentens størrelse, mv.) og patienten (alder, andre sygdomme, symptomer, mv.).

Hjørnestenen i behandling af WM er Rituximab (Mabthera), som er et antistof, der angriber CD20+ B-celler (bruges ved næsten alle B-celle lymfomer). Rituximab bruges alene (monoterapi), ved nervebetændelse på baggrund af såkaldte MAG-antistoffer (IgM som angriber nerveisoleringen) og ved andre sjældne IgM-problematikker kaldet kryoglobulin – og kuldeagglutinin sygdom.

Kombinationsbehandling benyttes, når lymfomsygdommen (og ikke kun M-komponenten) dominerer symptombilledet. De mest brugte regimer i DK og Vesteuropa er:

Rituximab kombineret med Cyklofosfamid og Dexametason (R-CD) og
Rituximab kombineret med Bortezomib og Dexametason (R-Bor-D) og
Rituximab kombineret med Bendamustin (R-Benda).

Sidstnævnte især benyttes til patienter med stor sygdomsbyrde, og hvor patienten er umiddelbart behandlingskrævende ved diagnosen. R-Benda er dog et relativt bivirkningstungt regime (særlig knoglemarvspåvirkning, udslæt, feberepisoder med infektion), men giver også et dybt og længerevarende respons. Regimet tåles af de fleste patienter under 75 år i standarddosering, hvor man hos de ældre (>75 år) ofte må afkorte behandlingsforløbet eller reducere doseringen. Ved høje M-komponenter synes også R-Bor-D at være relativ effektiv til at få sygdomskontrol. Regimet tolereres godt hos de fleste (nervebetændelsesgener og blødning kan forekomme), især hvis Bortezomib administreres på ugentlig basis. R-CD er det mindst bivirkningstunge, hvor også effekten kan være længere tid om at indtræde, og synes derfor mest velegnet hvor sygdomsbyrden er mindre. Alle de ovenfor nævnte regimer kan benyttes som indledende behandling eller efter tilbagefald afhængig af sygdommens præsentation.

Det er dog altafgørende, at patienten og lægen i samråd finder det rigtige regime til den enkelte patient, som vedkommende er tryg ved.

I DK er Ibrutinib det eneste lægemiddel, som er indregistreret til WM-behandling. Ibrutinib kan bruges ved tilbagefald af WM efter primær behandling, men også som indledende behandling, hvis patienten skønnes ikke at kunne tåle kemoterapi. Ibrutinib kombineret med Rituximab er et meget effektivt regime, men indebærer livslang behandling eller til sygdommen ikke længere er følsom. Ulemperne ved Ibrutinib er interaktion med anden medicin, bl.a. visse antibiotika og blodfortyndende medicin. Herudover ses blødningskomplikationer, diarré og hjerterytme forstyrrelser. Ibrutinib bør derfor gives med forsigtighed og kun på streng indikation.

I særlige tilfælde påvises markant forhøjede IgM-niveauer > 60 g/l, hvor risiko for hyperviskositet er stor (hovedpine, svimmelhed, blodpropper og blødningstendens fra mave-tarm kanalen). Hvis symptomer på hyperviskositet påvises bør patienten have udskiftet sit plasma ved såkaldt plasmaferese eller plasmaudskiftning, så IgM-niveauet sænkes hurtigt, hvorefter symptomerne forsvinder. Behandling bør herefter iværksættes med et regime indeholdende Bendamustin og/eller Bortezomib. Ibrutinib vil også kunne anvendes.

Rituximab bør ikke gives så længe IgM> 40 g/l, da det kan bevirke flair up af IgM(IgM stiger paradoksalt, selvom Mabthera virker) med genkomst af symptomer på hyperviskositet.

I nogle tilfælde kan hos ældre skrøbelige, som ikke tåler Ibrutinib, gives tablet enkeltstof (Leukeran) kemoterapi, evt. suppleret med Rituximab. Virkningen er oftest af kortere varighed, men kan dog i nogle tilfælde give et lille pusterum i sygdommen.

Andre behandlingsregimer anvendes sjældent – WM kan sjældent transformere og blive mere aggressiv, hvor kombinationsregimer til aggressive lymfomer(aggressiv lymfekræft) anvendes (R-CHOP). Purin-analoger (kemostoffer), herunder fludarabin og cladribin har tidligere været hyppigt anvendt, men påvirker knoglemarven i nogle tilfælde med risiko for svære infektioner og knoglemarvsskade.Purin-analogerne er ofte ekstremt effektive med langvarig sygdomskontrol men desværre også med knoglemarvspåvirkning i månedsvis.

Der findes en række behandlinger af WM, som ikke er godkendt i Danmark til denne sygdom, men som benyttes til andre kræftsygdomme i blod og lymfesystemet. Her er nogle udvalgte:

Revlimid (Lenalidomid), som er meget anvendt til myelomatose. Kombination med Rituximab har vist effekt på WM, men blodprocenten bliver ofte meget svært påvirket, hvilket har betydet, at regimet er mindre benyttet men dog anvendt, primært i USA. Venetoclax benyttes til kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), og studier er så småt i gang i WM, men vi ved endnu for lidt om virkning.

Car T-celle behandling, som endnu ikke påbegyndt i Danmark, er ved at ganske udbredt i verden omkring os. Desværre er Sundhedsstyrelse og Regioner ikke enige om, til hvem eller hvordan det skal tilbydes. Behandling i udlandet er kun muligt som selvbetaler. Trods flere henvendelser og kontakter.

De vigtigste pointer angående behandling:

Kun behandling ved symptomer – M-komponenten alene er ikke bestemmende for hvornår. Patientens kontaktlæge diskuterer i samråd med patienten, hvornår og hvilken behandling der bør indledes.

Sygdommen er kronisk, hvilket betyder, man skal leve med den resten af sit liv. Symptomatisk sygdom skal naturligvis behandles, men med respekt for at kroppen også skal kunne fungere efterfølgende. En pris for god sygdomskontrol kan i nogle tilfælde være behandlingsfølger i eftertiden (træthed, nervebetændelsesgener, langvarig knoglemarvspåvirkning, osv). WM beskrives ofte som en sygdom, man dør med (og i mindre grad af). Det betyder, at mange patienter kan leve i ganske mange år med sygdommen.

Teksten om WM er forfattet af overlæge Lars Munksgaard fra Hæmatologisk Afdeling, Roskilde sygehus. Februar 2021.