Think-Test-Treat

Teksten er udviklet af Kompas Kommunikation i samarbejde med LyLe, Danmark, baseret på ThinkTestTreat præsentation og folder, der er udviklet og betalt af Incyte Biosciences i samarbejde med en styregruppe af europæiske eksperter inden for hæmatologi. April 2019.

Hvad er en mutation?

En genmutation er en forandring i en celles arvemasse, også kaldet DNA. Mutationen kan opstå på grund af skade på genet eller en fejl i cellens oversættelse af DNA’et. Mutationer er almindelige og sker enten tilfældigt, eller når en celle deler sig. Som regel har mutationer kun en lille eller slet ingen effekt på kroppen. Før en mutation i en celle udvikler sig til kræft, kræver det, at der er mange mutationer i cellen. Det er derfor, at kræft oftere forekommer hos ældre mennesker – for så har mutationerne haft længere tid at udvikle sig i.1,2

Kræftceller er genetisk ustabile og forudsætter mange mutationer. Det kan medføre, at en kræftform bliver mere og mere aggressiv, og det kan betyde, at man med tiden udvikler resistens, modstandsdygtighed, mod nogle typer behandling. Fordi kræftceller hele tiden er i stand til at ændre sig, siger man ofte, at kræft er et “moving target” – et mål, der flytter sig.3

Hvorfor skal behandling måles (monitoreres)?

Behandlingsmålene for patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML) eller akut lymfatisk leukæmi (ALL) er til for at forebygge, at sygdommen udvikler sig og for at øge chancerne for overlevelse. For at nå disse behandlingsmål er det nødvendigt, at den medicinske behandling virker godt og i lang tid. Det kalder man dyb og langvarig behandlingsrespons. Derved kan patienterne vende tilbage til en behandlingsfri hverdag.

Derfor er det vigtigt at måle responsen af behandlingen for løbende at afklare, om behandlingen er effektiv eller skal justeres eller måske ligefrem erstattes af en anden behandling. Hvordan patienten responderer på behandlingen, skal altså hele tiden måles – også når sygdommen i perioder kan virke mindre aggressiv.4,5

Hvorfor tester man for mutationer?

Udover at måle, hvordan patienten og sygdommen reagerer på behandlingen, er det vigtigt at teste for mutationer.

Mutationer kan føre til udfordringer eller komplikationer i behandlingsforløbet for forskellige typer blodkræft – heriblandt også CML.6,7 Mutationer kan have betydning for, om en behandling fører til resistens – altså modstandsdygtighed mod medicinen – eller om den virker.6,7

Tester man for mutationer, kan resultaterne af ens test derfor ofte guide til valget af den rette behandling.8

Hvornår tester man for mutationer?

De europæiske retningslinjer for behandling af leukæmi (ELN) anbefaler, at der for CML-patienter testes for mutationer:6,9

  • På diagnosetidspunktet: Kun for patienter, der allerede er i det, man kalder ’accelereret’ eller ’blast’ fase CML
  • Når som helst under behandlingsforløbet: I tilfælde af, at behandlingen ikke virker godt nok, slet ikke virker, eller at sygdommen udvikler sig til ’accelereret’ eller ’blast’ fase

Den europæiske faglige sammenslutning af medicinsk onkologi (ESMO) anbefaler mutationstest hos patienter med Ph+ ALL:10

  • I tilfælde af vedvarende minimal sygdom, også kaldet ’persistent minimal residual disease’

Følsomme testmetoder kan afsløre mutationer

De mest almindelige teknikker til at mutationsteste inden for CML og ALL – og hvordan de adskiller sig i følsomhed – er vist nedenfor.
Hver Teknik har både fordele og ulemper.11

Mere følsomme testmetoder

Mere følsomme testmetoder, som fx NGS:12-14

  • Kan afsløre en mere kompleks mutationsstatus, som ses hos nogle patienter – sammenlignet med Sanger Sekvensering
  • Afslører mutationer, der genopstår, lige før et tilbagefald af sygdommen
  • Tilbyder højere følsomhed sammenlignet med Sanger Sekvensering
  • Opfanger sammensatte mutationer, som ellers ikke altid opfanges af Sanger Sekvensering
  • Gør det muligt at opdage mutationer, der kan håndteres, og som kan guide til valget af den mest effektive behandling

Overblik over TKI-behandlinger, også kaldet tyrosinkinasehæmmere, der kan behandles med i Danmark

Når en eller flere mutationer er blevet opfanget i en mutationstest, bør flere afgørende faktorer overvejes, før den rette TKI til behandling af CML eller Ph+ ALL vælges: Indikationerne for de forskellige behandlinger – dvs. hvad behandlingen er godkendt til (se skemaet nedenfor), patientens forudgående behandlinger, andre sygdomme eller lidelser, der skal tages højde for samt de forskellige behandlingers resistensprofiler – så man kan vælge en behandling, som patientens mutationer ikke er resistent over for.

Overblik over indikationerne for alle fem TKI’er, der i øjeblikket er godkendt til behandling i Europa15-19

Indikation (hvad er behandlingen godkendt til)

  • Voksne og børn med nyligt diagnosticeret CML, for hvem knoglemarvstransplantation ikke skal overvejes som første behandling
  • Voksne og børn med kronisk fase CML efter behandlingssvigt efter interferon-alfa behandling eller med accelereret/blast fase CML
  • Voksne og børn nyligt diagnosticeret med Ph+ ALL, integreret med kemoterapi
  • Voksne med tilbagefald/refraktær Ph+ ALL, som monoterapi

Indikation (hvad er behandlingen godkendt til)

  • Nyligt diagnosticerede med kronisk fase CML
  • Kronisk fase, accelereret fase eller blast fase CML med resistens/intolerance over for tidligere behandlinger inkl. imatinib
  • Ph+ ALL og lymfatisk blast fase CML med resistens/intolerance over for tidligere behandlinger

Indikation (hvad er behandlingen godkendt til)

  • Voksne og børn med nyligt diagnosticeret kronisk fase CML
  • Voksne med kronisk fase og accelereret fase CML med resistens/intolerance over for tidligere behandlinger inkl. imatinib (ingen data for blast fase CML)
  • Børn/unge med kronisk fase CML med resistens/intolerance over for tidligere behandlinger inkl. imatinib
Indikation (hvad er behandlingen godkendt til)

  • Voksne nyligt diagnosticerede med kronisk fase CML
  • Voksne med kronisk fase, accelereret fase og blast fase CML, tidligere behandlet med en eller flere TKI’er, og for hvem imatinib, nilotinib og dasatinib ikke er at betragte som passende behandlingsmuligheder

Indikation (hvad er behandlingen godkendt til)

  • Voksne med kronisk fase, accelereret fase og blast fase CML, resistente/intolerante over for dasatinib eller nilotinib, og hvor hvem efterfølgende behandling med imatinib ikke er lægeligt tilrådeligt, eller som har T315I-mutationen
  • Voksne med Ph+ ALL, som er resistente/intolerante over for dasatinib, og hvor hvem efterfølgende behandling med imatinib ikke er lægeligt tilrådeligt, eller som har T315I-mutationen

Opsummering: Værd at vide som patient

  • Måling af behandlingsrespons er vigtigt for at afsløre, om en behandling er effektiv4,5
  • Måling af behandlingsrespons bør udføres, også selvom sygdommen i perioder er mindre aggressiv4,5
  • Forskning viser, at mutationer spiller en vigtig rolle i behandlingen af CML og Ph+ ALL – og dermed spiller en vigtig rolle for patienternes prognose6-8
  • Mutationstest giver indsigt i, om en patient har mutationer, der potentielt kan lede til behandlingsresistens6-8
  • Når man benytter mere følsomme testmetoder, øger man chancen for at opfange flere mutationer – selv dem, der endnu ikke har udviklet sig ret meget endnu11
  • Fund af mutationer og potentielle mutationer bør være med til at guide valget af den rette TKI-behandling8

Har du selv oplevet tilbagefald eller sygdomsprogression?

Tal med din hæmatolog om monitorering af din sygdom og behandling, om mutationstest og om valget af TKI-behandling.

10 spørgsmål, du kan stille, når du starter en ny TKI-behandling

  1. Hvordan vil min behandling blive målt/monitoreret? Og hvor ofte?
  2. Bør min mutationsstatus blive testet? Hvis nej – hvorfor?
  3. Hvornår i mit kommende behandlingsforløb vil jeg blive testet for mutationer?
  4. Når I tester for mutationer – hvilken testmetode bruger I så? Og hvor følsom er den?
  5. Hvordan kan jeg være sikker på, at I finder alle mutationer, også de mindre udviklede eller de sammensatte mutationer?
  6. I relation til min mutationsstatus – hvilken TKI-behandling er så den mest effektive at behandle med – og er der taget højde for min mutationsstatus i valget af TKI-behandling?
  7. Hvad kan jeg forvente af min behandling i relation til behandlingsmål og overlevelse?
  8. Hvilke bivirkninger kommer jeg til at døje med – og hvordan kan I hjælpe mig med at lindre dem?
  9. Hvad sker der, hvis jeg udvikler resistens over for min behandling?
  10. Er der taget højde for de europæiske retningslinjer for behandling, når I behandler min blodkræft?

Referencer

  1. http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/what-is-cancer/how-cancer-starts
  2. https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/cancer-basics/genetics/genetics-cancer
  3. Friedman R. Drug resistance in cancer: molecular evolution and compensatory proliferation. Oncotarget 2016;7(11):11746-55
  4. Egan D, Radich J. Am J Hematol. 2016;91:742–6
  5. Morotti A, et al. Curr Hematol Malig Rep. 2015;10:167–72
  6. Soverini S, et al. Oncologist. 2016;21:1–8
  7. Branford S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016:156–63
  8. Deininger MW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:257–63
  9. Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872–84
  10. Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, et al. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27:v69 – v82
  11. de Lavallade H, Kizilors A. EMJ Oncol. 2016;4:86–95
  12. Shendure J, Ji H. Nat Biotechnol. 2008;26:1135–45
  13. Chiaretti S, Foà R. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:406–13
  14. Soverini S, et al. 2014;120:1002–9; 3. Soverini S, et al. Leukemia. 2016;30:1615–9
  15. Glivec® (imatinib) – Summary of Product Characteristics. Novartis Europharm Limited 2017.
  16. Bosulif® (bosutinib) – Summary of Product Characteristics. Pfizer Limited 2018.
  17. Sprycel® (dasatinib) – Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited 2017.
  18. Tasigna® (nilotinib) – Summary of Product Characteristics. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd 2017.
  19. Iclusig® (ponatinib) – Summary of Product Characteristics. Incyte Biosciences UK Ltd 2018.

Læs også nogle af vores artikler, der omhandler bla. ALL og CML

Testning af mutationer

17. apr 2019|0 Comments

Think-Test-Treat Teksten er udviklet af Kompas Kommunikation i samarbejde med LyLe, Danmark, baseret på ThinkTestTreat præsentation og folder, der er udviklet og betalt af Incyte Biosciences i samarbejde med en styregruppe af europæiske [...]