Fra LyLe Fokus, november 2020:

I en forskningsenhed på Rigshospitalet under Klinik for Blodsygdomme har man i nogle år interesseret sig for, om C-vitamin kan spille en rolle i forhold til behandlingen af blod- og knoglemarvssygdomme. Læge og ph.d.-studerende Stine Ulrik Mikkelsen fra klinikken har fornyeligt færdiggjort en dansk oversigtsartikel om C-vitamin i relation til kræft. Vi har talt med hende om, hvor vi står i dag, når det handler om C-vitamin, myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML).

For ca. 50 år siden viste en forskergruppe i en række studier, at høje doser af C-vitamin kunne have en gavnlig effekt på patienter med fremskreden kræft. Her startede spekulationerne for alvor, om C-vitamin-tilskud kunne have en positiv virkning på kræftsygdom. Nogle år senere viste to større og mere grundige lodtrækningsforsøg, hvor man afprøvede C-vitamin hos patienter med fremskreden kræftsygdom, dog ingen effekt, og det fik håbet om, at C-vitamin kunne hjælpe kræftpatienter, til at svinde. Først for ca. 10 år siden blev man klar over, at C-vitamin – udover mange kendte funktioner – kunne spille en rolle for en bestemt slags enzymer, som kræftforskere er særligt interesserede i i relation til blod- og knoglemarvskræft. De kaldes TET-enzymer, og interessen skyldes, at vi i dag ved, at der ofte er fejl (mutationer) i de gener, som laver dette enzym, som gør, at patienterne kan have nedsat mængde af enzymet. C-vitamin er et vigtigt hjælpestof for disse enzymer, og det er en af grundene til, at interessen for det har fået en renæssance.

”Vi ved i dag mere end tidligere om, hvordan C-vitamin opfører sig, når det er kommet ind i kroppen,” fortæller Stine Ulrik Mikkelsen, ”og vi ved, at der er meget stor forskel på, hvor høje koncentrationer af C-vitamin man kan opnå i blodet og ude i de væv, man ønsker, det skal virke i, afhængigt af, om man giver det direkte ind i blodårerne, eller om man indtager det som en tablet. Derudover har vi nu, med kendskabet til C-vitamins hjælpefunktion for TET-enzymerne, en god teori bag en eventuel effekt af C-vitamin på blodkræftsygdomme. Teorien er, at en høj koncentration af C-vitamin opnået ved kosttilskud, måske kan kompensere for tabet af TET-aktivitet. Men en ting er en god teori, noget andet er, om det også forholder sig sådan i den komplekse organisme, et menneske er, og det er vi i gang med at undersøge.”

Patienter med lavt C-vitaminniveau

I 2016 begyndte forskerne i den gruppe, som Stine Ulrik Mikkelsen er en del af, under ledelse af professor i hæmatologi Kirsten Grønbæk, at se nærmere på, om C-vitamin kunne have en betydning i forhold til deres patienter – det vil især sige patienter med MDS og AML.

”Det førte i første omgang til en forundersøgelse med 20 patienter med MDS eller AML, som var i behandling med lægemidlet azacitidin (Vidaza*), eller som skulle opstarte behandling med dette stof. Det var et lodtrækningsforsøg, hvor den ene gruppe (2/3) fik C-vitamin som kapsler og den anden (1/3) placebo (snydetabletter) oven i deres azacitidin-behandling. Vi kunne påvise, at vores patienter generelt manglede C-vitamin. Spørgsmålet var derfor først, om vi ved kosttilskud med C-vitamin kunne normalisere C-vitamin-koncentrationen i blodet. Det skete hos stort set alle patienter inden for få dage, så problemet var ikke, at tarmen ikke kunne optage C-vitamin i kosten.  Dernæst var vi selvfølgelig interesserede i, om vi kunne observere nogen effekt i blodcellerne hos den gruppe af patienter, der havde fået C-vitamin oven i deres azacitidin-behandling. Det kunne vi i en retning, som vi har en formodning om, kunne hænge sammen med et bedre respons på azacitidin. Men fordi det var så lille en patientgruppe, og forsøget kun strakte sig over ca. tre måneder for den enkelte patient, kunne vi ikke sige noget om, hvorvidt den biologiske effekt, vi så, var ensbetydende med en forbedret klinisk effekt af lægemidlet, altså om det også gav sig udslag i fx mindre blodmangel eller længere tid til forværring af sygdommen,” forklarer Stine Ulrik Mikkelsen. ”Jeg vil også gerne understrege, at vi ikke hos den gruppe af patienter ville forvente nogen selvstændig virkning af C-vitamin, men muligvis, at det kunne forbedre virkningen af det lægemiddel, patienterne fik.”

”Vi har yderlige to projekter med C-vitamin i gang,” fortæller Stine Ulrik Mikkelsen. ”I det ene undersøger vi en eventuelt forebyggende effekt af C-vitamin. Vi inkluderer de af vores patienter, som har en aldersbetinget gen-fejl, der gør, at de er i højere risiko for at udvikle MDS eller AML, men som endnu ikke har udviklet behandlingskrævende sygdom. Det er også et lodtrækningsforsøg, hvor halvdelen af patienterne får C-vitamin, og den anden halvdel får placebo (uden anden behandling) hen over et år. Vi vil så undersøge, om C-vitamin-tilskud ændrer noget i knoglemarvscellernes biologi på linje med det første studie, men også se om fx klonen af syge celler er mindre efter et år hos patienter, der har fået C-vitamin-tilskud, og om man kan se nogen forskel i deres blodprøver. Et år er for kort tid til at kunne sige noget om, om det kan forlænge den tid, der går, inden sygdommen udvikler sig hos nogle, og det er selvfølgelig det, man stiler mod i sidste ende. Derfor gør vi det næstbedste, nemlig at kigge på disse andre mål for en effekt (såkaldte surrogatmarkører**), men vi er endnu et stykke vej fra at have resultaterne fra dette arbejde.”

Studie med 200 nordiske MDS- og AML-patienter

I nordisk sammenhæng har Rigshospitalets Klinik for Blodsygdomme været pionerer, når det gælder C-vitamin-forskningen inden for hæmatologi.

”I 2017 publiceredes et studie i det videnskabelige tidsskrift ’Nature’, der har givet ekstra næring til vores arbejde og teori om C-vitamin-tilskud hos patienter med blodkræft,” fortæller Stine Ulrik Mikkelsen. ”Forskerne bag studiet undersøgte betydningen af C-vitamin-mangel i mus i forhold til udviklingen af leukæmi. De viste, at musenes knoglemarvsceller i mangel af C-vitamin begyndte at opføre sig som kræftceller. Der blev også lavet en genmodificeret mus, som var disponeret til at udvikle AML. C-vitamin-mangel samarbejdede med gen-modifikationerne i udviklingen af leukæmi og, hvad der var mere overraskende var, at det var muligt at forsinke udviklingen af allerede udviklet AML, hvis musene fik C-vitamin i kosten.”

For lidt over et år siden igangsatte Klinik for Blodsygdomme et større studie (EVI-3), hvor målet er at indrullere 200 patienter med højrisiko-MDS og AML. De patienter, der indrulleres skal alle være planlagt til opstart med lægemidlet azacitidin, og via lodtrækning inddeles de i to grupper: En, hvor patienterne får C-vitamin oven i azacitidin-behandlingen, og en, hvor de får placebo. I modsætning til forundersøgelsen er det nye studie dimensioneret til at kunne konkludere noget om C-vitamin-tilskud i forhold til patienternes respons på azacitidin-behandlingen, tid til forværring af sygdommen m.m. På nuværende tidspunkt er der indgået samarbejde med alle seks klinikker i Danmark, der behandler disse patienter, så patienter kan inkluderes over hele landet.

Uanset hvor man bor i landet, kan man altså komme med i studiet, hvis man har en af de to sygdomme og skal opstarte behandling med azacitidin. Inden længe bliver der også åbnet for inklusion af svenske og finske patienter. Forskningsgruppen regner med, at det kan tage op til fire år, før alle 200 patienter er indrulleret. Det skyldes, at der er tale om forholdsvis sjældne sygdomme, og endnu færre patienter, der tilbydes azacitidin.

Der mangler solidt belæg for, at C-vitamin gavner kræftpatienter

Når det gælder den aktuelle oversigtsartikel om C-vitamins rolle i kræft, som Stine Ulrik Mikkelsen og kolleger har forfattet (publiceres i BestPractice Nordic i december), så betegner hun på baggrund af dette arbejde konklusionerne som overordnet svage. Hun forklarer:

”Oversigtsartiklen er ikke en systematisk gennemgang af samtlige studier, der er lavet på området, men har fokus på at præsentere viden fra nogle af de største nyere studier. Forskningen i C-vitamins betydning både for udviklingen af kræft og som led i kræftbehandlingen har fortsat udfordringer, og det er der flere grunde til. For det første hersker der uklarhed om, hvilke doser der er optimale at anvende, og om behandlingen skal gives som kapsler eller injektioner. Dertil kommer, at C-vitamin-koncentrationen kan være vanskelig at måle pålideligt. Derfor er C-vitamin-koncentrationen oftest ikke målt hos patienterne, før de starter med tilskud i kliniske studier, eller der er brugt kostspørgeskemaer eller kostdagbog udfyldt af patienten til at vurdere C-vitamin-niveauet, hvis man vil undersøge, om der er en sammenhæng med kræftrisiko. Rapporteringen om kostindtag er dog ikke en synderlig god afspejling af koncentrationen af C-vitamin i blodet og vævene. De fleste studier af C-vitamin i behandlingen af kræftpatienter er også lavet med små grupper af forsøgsdeltagere og uden en kontrolgruppe, hvorfor de kun kan være med til at bygge teorier og ikke konkludere noget, der kan anvendes til at træffe beslutninger om behandling. Det er med andre ord vanskeligt at drage robuste konklusioner ud fra den litteratur, der findes på området i dag.”

”Generelt kan man sige,” fortsætter Stine Ulrik Mikkelsen, ”at C-vitamin er omgivet af mange myter. Der findes private klinikker rundt om i landet, der lukrerer på disse myter og giver C-vitamin i store doser i blodbanen til patienter med kræft og andre sygdomme i troen på, at C-vitamin kan hjælpe. Derfor er oversigtartiklen også et forsøg på at belyse den store usikkerhed og tvetydighed, der omgærder forskningen i C-vitamins rolle i kræft.”

”Det er vigtigt at understrege i forhold til den forskning, vi laver, at vi ikke anbefaler patienter med kræft (herunder blodkræft) på egen hånd at tage tilskud med C-vitamin, da der ikke findes solidt belæg for, at det skulle have nogen gavnlig virkning hos kræftpatienter. I teorien – uden at det er noget, vi har grund til at tro – kan det være lige modsat: At en af årsagerne til, at patienter med MDS eller AML generelt har et lavt C-vitamin-niveau skyldes, at kræftcellerne ’spiser’ C-vitaminet og altså lever af det. Det er derfor, vi er nødt til at undersøge, om vores teori også holder i virkeligheden, ved at designe et studie, hvor der er en kontrolgruppe, så vi kan sammenligne både effekt og bivirkninger i de to grupper.  Det ville selvfølgelig glæde os, hvis det viste sig, at det kunne have bare en lille positiv betydning at tage et middel som C-vitamin, der er let tilgængeligt, billigt og med meget få bivirkninger. Men som forsker og læge må man være åben over for, at undersøgelser ind imellem ikke bekræfter ens teorier. Det ligger der jo også en værdifuld viden i, selvom den så desværre ikke kommer patienterne til gavn,” slutter Stine Ulrik Mikkelsen.

* Azacitidin (Vidaza) er en form for kemoterapi, som bruges til behandling af patienter med høj-risiko knoglemarvssygdommene myelodysplastisk syndrom (MDS), akut myeloid leukæmi (AML) og kronisk myelomonocytær leukæmi (CMML), oftest hvis patienterne ikke kan tilbydes knoglemarvstransplantation.

** Et surrogatmål (erstatningsmål) er en markør for en effekt i forbindelse med kliniske studier. Det er en markør, der an-vendes i stedet for det udfald, man egentlig ønsker at undersøge, men hvor markøren formodes at repræsentere udfaldet.  Når man nogle gange i studier anvender et surrogatmål, kan det være fordi, udfaldet kan være svært at måle på, eller studiet ikke kan designes, så det kan måles på direkte, fx hvis det kræver mange års opfølgning.