CML er ikke længere en sygdom, man dør af. Men at være en velbehandlet CML-patient med livet foran sig betyder ikke, at man ikke er kræftpatient

Fra LyLe Fokus, oktober 2023:

Hæmatologen Christen Lykkegaard Andersen tilhører den generation af blodkræftlæger, der er kommet til faget, efter at imatinib (Glivec) for mere end 20 år siden revolutionerede behandlingen af kronisk myeloid leukæmi (CML). Med fremkomsten af de såkaldte tyrosinkinasehæmmere (TKI’ere) gik CML fra et være en sygdom, man døde af efter få år, til, at hovedparten af patienterne kunne se frem til at leve et normalt langt liv med en kræftsygdom, der kunne holdes i kort snor. Senere har det vist sig, at medicinen hos nogle er så effektiv, at de efter en årrække ikke længere behøver at være i behandling. Her fortæller Christen Lykke-gaard Andersen om, hvor de medicinske og menneskelige udfordringer ligger i dag, når man har CML.

Da imatinib (Glivec) så dagens lys i 2001, så man for første gang i kræftbehandlingens historie et lægemiddel, der målrettet gik efter de mekanismer, der driver væksten af kræftceller. Stoffet revolutionerede behandlingen af en kræftsygdom på en måde, man aldrig havde set før, og skabte store forventninger til, hvad der nu var muligt inden for kræftbehandlingen generelt. Imatinib virker ved at hæmme aktiviteten af et specifikt protein kaldet BCR ABL-tyrosinkinasen, der spiller den afgørende rolle i væksten og spredningen af kræftcellerne ved CML. Med imatinib gik CML fra at være den onde blodkræftsygdom til at være den gode. God, fordi lægerne nu kunne fortælle deres patienter, at selvom de havde en alvorlig blodkræftsygdom, så havde de fortsat et liv at leve.

Med tiden er tyrosinkinasehæmmere i forskellige varianter blevet hverdag, og selvom der kan være store udfordringer i at finde den behandling, der passer til den enkelte patient, så kan mange CML-patienter i dag leve et stort set normalt liv. Men med tiden er det også blevet klart, at træerne ikke vokser ind i himmelen.

Ikke en entydig succes

”Som hæmatolog er min opmærksomhed rettet mod, at CML naturligvis er en alvorlig sygdom, som giver patienterne store udfordringer,” fortæller Christen Andersen. ”Og det, selvom vi er dér, hvor langt de fleste kan forvente en helt uændret livslængde på trods af sygdommen og hvor op mod halvdelen af alle de CML-patienter, der tages helt ud af behandlingen med alle de positive effekter, det har på ens livskvalitet, ikke synes at få behov for behandling igen.

Som CML-patient i behandling skal mange leve med bivirkninger, der i nogle tilfælde kan være udtalte. Er man så heldig at kunne ophøre med behandlingen, er det dog ikke altid en dans på roser. Blandt andet fordi, man skal leve med angsten for, at sygdommen kommer tilbage. Af den grund er der faktisk mange – navnlig lidt ældre patienter – der vælger at fortsætte i behandling, selvom de måske ikke behøver at gøre det. For nogle giver den daglige pille en tryghed, som de ikke synes, der er grund til at eksperimentere med.”

”I dag er vores fokus i meget høj grad rettet mod at finde ud af, hvilke patienter der kan komme ud af behandlingen, og hvad det er for mekanismer, der betinger det. Som noget nyt ved vi, at de patienter, hvor vi ser et meget hurtigt fald i BCR ABL-markøren, er dem, der har de bedste forudsætninger for at nå frem til behandlingsfrihed. Det er i sagens natur et vigtigt mål, og derfor går bestræbelsen ud på at udvikle mere og mere potente lægemidler, der kan bringe flere frem mod medicinfrihed,” forklarer Christen Andersen.

Alt i alt har perspektivet ændret sig i de senere årtier fra begejstringen over, at CML-patienter kan leve et normalt, langt liv, til at man er blevet mere opmærksom på den for nogle betydeligt forringede livskvalitet, CML-patienter lever med – og som for en stor del skyldes bivirkninger af den medicin, de får.

”Det er derfor vi har fokus på at finde veje til en bedre succesrate – til at forstå og udpege dem, der har størst sandsynlighed få at nå frem til behandlingsfrihed,” forklarer Christen Andersen og fortsætter: ”Vi ved nu, at det kan lade sig gøre, men vi ved ikke præcis, hvad det er for forudsætninger, der skal være til stede for, at det kan lykkes. Håbet knytter sig til, at vi med tiden vil få endnu mere potente lægemidler. Bagsiden af denne udvikling er, at potentiel medicinfrihed er blevet en stressfaktor for mange. De fleste, hvis ikke alle, vil gerne være en af de ’heldige’, hvis de vælger at lægge medicinen på hylden og slippe af med bivirkninger som fx overvældende træthed. Det er drevet af en drøm om at komme tilbage 
til livet, som det var, før man fik diagnosen. Kommer man ud af behandlingen og begynder at mærke, hvordan man faktisk kan have det uden medicin, begynder angsten for tilbagefald at melde sig hos nogle. Og kommer tilbagefaldet, vil mange opleve det som et smertefuldt nederlag.”

Det er bivirkninger mere end selve sygdommen, der er bestemmende for en CML-patients livskvalitet. Derfor er den store opgave for hæmatologerne at holde styr på de uhensigtsmæssige virkninger af medicinen og – i samarbejde med patienten – at tilpasse behandlingen, så den bedst muligt matcher deres liv. Der er fx stor forskel på, om man er en yngre kvinde, der gerne vil have børn, eller en ældre mand. For den første gælder det om at få sygdommen presset i bund hurtigst muligt, så behandling kan stoppes i hvert fald for en tid, mens hvis man er ældre, gælder det om at finde en behandling og en dosering, der kan give en fornuftig hverdag.

Historisk set har vi nok været lidt forblændet af, at vi har kunne bringe sygdommen under kontrol

Hvor er vi i behandlingen af CML i dag, nu hvor vi i mere end 20 år har haft meget virksomme lægemidler?

”Fokus er som nævnt på at udvikle mere og mere potente lægemidler i håbet om, at man kan slå de sidste syge celler ihjel,” forklarer Christen Andersen.

”De nyeste behandlinger er bosutinib og asciminib, som i Danmark er godkendt til CML-patienter, der er i kronisk fase, som tidligere er blevet behandlet med to eller flere TKI’ere, og der kommer flere til, men helt overordnet er der et stigende fokus på de såkaldte ’unmet needs’ (de udækkede behov). Det gælder ikke mindst for de få patienter, som enten ikke kan tåle eller ikke har effekt af en TKI’er. Heldigvis er det meget sjældent, at man ikke kan styre CML, og derfor har vi i dag, når vi taler om flertallet af patienterne, meget af vores opmærksomhed rettet mod bivirkningerne. Historisk set har vi nok negligeret det lidt og været forblændet af, at vi har kunne bringe sygdommen under kontrol, men jeg tror, at de yngre generationer af hæmatologer er mere opmærksomme på, hvor meget bivirkninger fylder i deres patienters liv. Og der er meget, vi kan skrue på, hvis ellers patienterne er et godt sted med deres sygdom. Vi kan skifte behandling, hvis der er belæg for det, og vi kan ændre på dosis. Når det er sagt, så er der fortsat eksempler på, at vi hos nogle patienter må have fuldt fokus på at bringe sygdommen under kontrol for en hver pris.”

Er imatinib fortsat førstevalget?

”Ja, som udgangspunkt, hvis ikke patienten har tegn på særlig risiko. Fordelen ved imatinib er, at vi har arbejdet med det lægemiddel i over 20 år. Vi ved, det virker, og at det er sikkert, men det hører også med, at der er større risici ved nyere og mere potente stoffer. Det kan være kardiovaskulære problemer (kredsløbsforstyrrelser) eller påvirkninger af mave-tarmsystemet. Hvis man er en yngre patient, hvor imatinib ikke hurtigt knækker kurven, og man har et stærkt ønske om at komme ud af behandlingen, kan det være relevant at skifte. Efter at nogle af disse lægemidler er gået af patent, som fx Sprycel, er det blevet billigere, og prisen står ikke længere i vejen for, at vi skifter behandling. I dag har vi gode erfaringer med fx asciminib, men de studier, der ligger til grund, er kun 4-5 år gamle.”

”Mange bivirkninger knytter sig til dosis,” forklarer Christen Andersen. ”Det gælder for ødemer, muskel- og ledgener og diarré, og kan man skrue ned for dosis, bliver det ofte bedre. På den anden side er træthed og fornemmelsen af at være lukket inde i en osteklokke et fænomen, der går på tværs af de forskellige TKI’ere, og det er langt fra sikkert, at det kan mildnes med en mindre dosis. Træthed, eller manglende overskud, er et stort problem for mange. Det er en massiv træthed, der ikke forsvinder ved at sove til middag. Og den ’letter’ desværre først, når behandlingen ophører.”

Du skal bare være glad

Mange CML-patienter har, som vi har talt om, oplevet, at deres læge har beskrevet dem som ’heldige’, fordi de har fået CML og ikke fx akut leukæmi, som er langt mere problematisk og svær at behandle. Men de føler sig bestemt ikke heldige, men derimod som mennesker med en uhelbredelig kræftsygdom. Forstår du den reaktion?

”Ja, naturligvis. Man kan selvfølgelig ikke få kræft og føle sig heldig. Men for at forstå, hvorfor dette tema overhovedet kommer i spil, så skal man se for sig, at det er to verdener, der mødes her,” forklarer Christen Andersen.

”Hvis man er CML-læge, så er man med stor sandsynlighed også akut leukæmi-læge. Det betyder, at man er vant til at arbejde med en sygdom, hvor patienterne ikke bare overlever, er meget syge og har mange bivirkninger af behandlingen. Har man arbejdet med patienter med akut leukæmi, har man set mange skæbner, hvor det ikke er gået godt. Når man så sidder over for en nydiagnosticeret CML-patient, hvor man ved, at det vil gå godt, så forfalder man måske til at se CML som en ’mild’ sygdom, og budskabet bliver, at du vil gå herfra med en pille, og inden længe behøver vi kun mødes én gang om året. CML er faktisk en betydeligt bedre diagnose, end hvis man har en kompliceret diabetessygdom. Men naturligvis er det i sagens natur forfærdeligt at få kræft og skulle igennem en masse undersøgelser. Man får et chok. Og bliver bange.”

”Men jeg mener bestemt, vi er blevet bedre til at tale med CML-patienter om deres sygdom. Personligt er jeg i hvert fald meget opmærksom på ikke at være negligerende. Men det er svært, og samtalen mellem læge og patient kan gå skæv. Patienten taler om de ’bløde værdier’
– om livskvalitet – mens lægen taler om de hårde – om OS og PFS (overordnet overlevelse og progressionsfri overlevelse). Læger og patient kan stå nogle meget forskellige steder, når denne samtale udspiller sig.”

Stop eller ej?

”Der er stor forskel på patienter. Hvem de er som mennesker, og hvor de er i deres liv. Nogle finder ro og retning i, at lægen siger, tag den med ro, kom videre med dit liv, kom tilbage til jobbet -jeg holder øje med dine tal, mens andre er skræmt fra vid og sans og helst ikke vil høre noget som helst om deres sygdom, men lever i konstant bekymring. Som læge er det vigtigt, at man har antennerne ude og hurtigt får et billede af, hvem det er, man sidder overfor – hvad den enkelte har brug for i dialogen. Den tid, hvor lægen var en uempatisk patriark i en hvid kittel, er for længst forbi.”

”For nogle er tanken om at kunne stoppe behandlingen afgørende vigtig, mens andre bliver utrygge og foretrækker at blive ved med at tage medicinen (især hvis de ikke har voldsomme bivirkninger) og opretholde en forholdsvis hyppig kontakt med sygehuset og lægen. Dette er ofte forskellen på de yngre og de lidt ældre CML-patienter.”

”Med hensyn til muligheden for at kunne stoppe behandlingen, så mener jeg, at man bør stræbe efter det, hvis man er i den kroniske fase. Fra starten af et forløb taler jeg altid med nye patienter om mulighed for at opnå medicinfrihed og understreger, at med den viden, vi har i dag, er det 50/50, om man vil kunne forblive medicinfri hvis man stopper og forudsat at man i øvrigt har reageret optimalt på behandlingen – over en lidt bredere kam er det nok 15-20% af alle ny-diagnosticerede, der egentligt med tiden bliver medicinfri. Hvis man er tynget af bivirkninger eller af anden sygdom, bør man prøve, om det er muligt at klare sig uden medicinen hvis man opfylder kriterierne for stop-forsøg, men jeg har naturligvis respekt for, at navnlig lidt ældre, velbehandlede patienter foretrækker ikke at eksperimentere. De har set at faldskærmen virker, og har det fint med det.”

”Det vigtigste budskab, som jeg ser det, er, at man – som en i øvrigt velbehandlet patient – ikke må negligere de gener, der er forbundet med bivirkninger. Man skal for alt i verden tale med sin læge om det. Det er ikke sikkert, vi kan fjerne dem, men vi kan prøve, og ofte giver det gode resultater. Vi er som læger meget lydhøre over for vores patienter og tager hellere problemerne op en gang for meget end en gang for lidt. De tider, hvor vi så CML-patienter som bare ’heldige’, er forbi,” slutter Christen Andersen

Meld bivirkninger

Når ny medicin bliver godkendt og tilgængelig, er den testet i en begrænset og velkontrolleret gruppe af forsøgspersoner. Derfor kender sundhedsmyndigheder og læger medicinens virkning og de hyppigst forekommende bivirkninger. Det er de bivirkninger, der står beskrevet i medicinens indlægsseddel. Når medicinen er godkendt og taget i brug af mange patienter, kan der vise sig nogle andre bivirkninger, som ikke er set tidligere. Det er vigtigt for patientsikkerheden, at Lægemiddelstyrelsen får viden om disse bivirkninger. Og her er indberetninger om bivirkninger væsentlige.

I princippet kan alle indberette bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen. Dog gælder der en særlig forpligtelse for læger, tandlæger, farmaceuter og jordemødre. Og en formodning er nok til at indberette.

Det gøres via en elektronisk blanket på Lægemiddel-styrelsens hjemmeside. Man kan også kontakte Lægemiddelstyrelsen på telefon.

Når Lægemiddelstyrelsen modtager en bivirknings-indberetning, vurderer de indberetningen. Den registreres i en database over bivirkninger. Alle oplysninger om bivirkningen sendes til det firma, som har ansvaret for medicinen.

For at andre lægemiddelmyndigheder kan få gavn af informationen sendes oplysningerne også til EU’s lægemiddelagentur og til Verdenssundhedsorganisationen WHO.

Oplysningerne er anonymiserede, så modtagerne ikke kan se dit navn eller adresse.

Hvordan opdages bivirkninger?

Før markedsføring af et nyt lægemiddel er virknings-mekanismer, de kemiske processer i kroppen og toksikologi (giftighed) først undersøgt på forsøgsdyr, senere på et mindre antal frivillige, raske forsøgspersoner og til sidst på patienter med den sygdom, lægemidlet er tiltænkt at virke på (fase I-III-forsøg):

Fase I er første gang, lægemidlet testes på mennesker. Dette gøres typisk på en lille gruppe raske personer (20-80). I denne fase undersøges lægemidlets sikkerhed, hvordan det nedbrydes i kroppen samt dets virkninger. I fase I-studier giver man kun forsøgspersonerne en relativt lille del af den mængde, som gives til forsøgsdyr, eftersom effekten på mennesker endnu er helt ukendt.

Fase II udføres på en større gruppe patienter (80-300), der lider af den sygdom, lægemidlet er rettet imod, for at undersøge, hvor effektivt det er til at behandle sygdommen i forhold til forskellige doser samt dets bivirkningsprofil.

Fase III udføres på en meget stor gruppe patienter (typisk 300-3.000), der lider af den sygdom, som lægemidlet er rettet imod, for at give en endegyldig vurdering af behandlingens virkning. Fase III-undersøgelser er i sagens natur forholdsvist dyre og tidsforbrugende. På basis af fase III-undersøgelsen kan lægemidlet blive godkendt af myndighederne.

Efter godkendelse og markedsføring kan man udføre såkaldte Fase IV-undersøgelser, som typisk gennemføres via registerdata omfattende et meget stort antal individer. Fase IV-undersøgelser er særlig værdifulde til at finde sjældne bivirkninger, som ikke blev opdaget i Fase I-III-forsøgene.

Er kemoterapi på vej ud af behandlingen af blodkræft?

Det er der faktisk meget, der tyder på, men der er et stykke vej endnu.

I disse år sker der betydelige fremskridt i behandlingen af de hæmatologiske sygdomme. Med jævne mellemrum kommer der nye målrettede lægemidler til, der i mange tilfælde potentielt kan overflødiggøre kemoterapi.

Det skyldes, at vores viden om sygdommene bliver større og større, og at denne forståelse skaber grundlag for at udvikle mere målrettet medicin. Det er der mange eksempler på. I dette nummer af LyLe Fokus kan du læse om Merete med CLL, der har været behandlet med en såkaldt BCL-2-antagonist i kombination med et antistof.

Udfordringen med de målrettede lægemidler er, at de er forholdsvist dyre. Det betyder, at de danske lægemiddelmyndigheder – Medicinrådet – i meget høj grad er opmærksomme på sammenhængen mellem effekt og pris. Der er talrige eksempler på, at kræftlægemidler, der er godkendt i andre europæiske lande, ikke bliver godkendt i Danmark.

De mest almindelige bivirkninger ved kemoterapi er: Kvalme og opkastning (anti-kvalmemedicin kan hjælpe med at reducere disse symptomer), træthed, hårtab, nedsat immunforsvar, diarré og forstoppelse, smerter, mundtørhed og sår og infektioner i munden, anæmi.

Det er vigtigt at bemærke, at bivirkningerne af kemoterapi kan variere afhængigt af den type kræft, der behandles, og den kemoterapi, der anvendes. Læger og sygeplejersker vil overvåge patienten nøje under behandlingen for at minimere bivirkningerne og sikre den bedst mulige behandling.

De målrettede lægemidler i behandlingen af CLL

Der er især to lægemidler, der har eller er ved at finde indpas i behandlingen af CLL (og andre hæmatologiske suýgdomme):

Venetoclax anvendes til behandling af visse typer blodkræft, herunder CLL og AML. Det er en type medicin, der kaldes en Bcl-2-hæmmer, der virker ved at blokere aktiviteten af et protein kaldet Bcl-2.

Bcl-2 er en type protein, der hjælper kræftceller med at overleve og modstå død. Venetoclax blokerer aktiviteten af dette protein og forhindrer kræftcellerne i at overleve og formere sig, hvilket kan føre til deres død. Venetoclax kan også øge følsomheden af kræftcellerne over for andre kræftbehandlinger, såsom kemoterapi.

Venetoclax er normalt tilgængeligt som tabletter, der tages oralt, og doseringen vil variere afhængigt af typen af kræft, der behandles, og patientens alder og sundhedstilstand. Det er en receptpligtig medicin, og behandlingen skal overvåges nøje af en læge eller sygeplejerske.

Nogle af de mest almindelige bivirkninger ved Venetoclax er kvalme og opkastning, diarré eller forstoppelse, træthed, feber eller infektioner, anæmi (lavt antal røde blodlegemer), lavt antal hvide blodlegemer eller blodplader, svimmelhed eller hovedpine, muskel- eller ledsmerter.

Ibrutinib anvendes til behandling af CLL, mantel-cellelymfom og Waldenströms makroglobulinæmi. Det er en type medicin, der kaldes en Bruton’s tyrosinkinasehæmmer (BTK-hæmmer).

BTK er et protein, der spiller en vigtig rolle i vækst og overlevelse af B-celler, som er en type hvide blodlegemer, der er involveret i immunsystemet. Ved at blokere aktiviteten af BTK, kan ibrutinib reducere væksten og overlevelsen af kræftceller og dermed hjælpe med at bremse eller stoppe spredningen af kræft.

Ibrutinib er normalt tilgængeligt som kapsler, der tages oralt, og doseringen vil variere afhængigt af typen af kræft, der behandles, og patientens alder og sundhedstilstand. Det er en receptpligtig medicin, og behandlingen skal overvåges nøje af en læge eller sygeplejerske.

Nogle almindelige bivirkninger af ibrutinib inkluderer diarré, kvalme, træthed, hovedpine, muskelsmerter og hududslæt. Det kan også øge risikoen for blødning og infektioner.

Det er vigtigt, at patienter under behandling med venetoclax og ibrutinib overvåges regelmæssigt for at holde øje med eventuelle bivirkninger, så doseringen kan justeres om nødvendigt.