Fra LyLe Nyt, september 2018:

Overlæge Martin Hutchings fra Hæmatologisk Klinik og Fase 1 Enheden1 på Rigshospitalet er medlem af EHA’s videnskabelige komité og med til at planlægge og godkende det videnskabelige indhold på kongressen. Selv var han på EHA i Stockholm med fokus på sit særlige interesseområde: Lymfombehandling. Her åbner han døren på klem til fremtidens behandlingsstrategi inden for lymfomer.

Man skal være om sig, hvis man vil lave 1-1-interviews med de læger, der står for de videnskabelige præsentationer på EHA, og det gælder også de danske. Vi var heldige at få 10 minutter i enerum med Martin Hutchings fra Rigshospitalet i kongrescenterets pressecenter.

Martin Hutchings kan berette om gode nyheder på dette års europæiske hæmatologikongres – ikke mindst inden for de aggressive non-Hodgkins lymformer, der sammen med fase I-studier2 er hans særlige felt. Selv deltog han som ordstyrer for to sessioner om lymfombehandling. Én af disse omfattede fem studier inden for forskellige former for immunterapi, og heraf tre om CAR T-behandling3, som er en uhyre spændende og effektiv behandling, der er på vej.

Betydelige forbedringer i behandlingen af tilbagefald

”De tre studier peger alle i samme retning,” forklarer Martin Hutchings: ”At CAR T-behandling virker hos langt de fleste patienter, og at der en betydelig varighed af virkningen og det i særlig grad hos dem, der har en hurtig og dyb respons. Det er superspændende og noget, danske læger glæder sig til at få adgang til.”

Derudover fremhæver Martin Hutchings to andre studier med en anden form for immunterapi. Ét, som omfatter en såkaldt checkpoint-inhibitor4 i kombination med kemoterapi til behandling af storcellet lymfom. Dertil var der et studie af det lovende, nye stof polatuzumab vedotin, som gives sammen med kemobehandlingen bendamustine til behandling af tilbagefald af follikulært lymfom og diffust storcellet B-cellelymfom, hvor det har vist sig meget nyttigt.

”Helt overordnet sker der noget vigtigt, når vi taler om tilbagefald af diffus storcellet B-cellelymfom, der er den største lymfomgruppe,” fortæller Martin Hutchings. ”Inden for denne sygdomsgruppe virker kemoterapi generelt godt, dvs. på 60 pct., men for resten er det lidt sørgeligt og har været det i mange år. Nogle patienter kan vi helbrede med højdosiskemoterapi, men der findes ingen standardbehandling, og langt fra alle kan få kemobehandlingen, fordi vi taler om ældre patienter, der ofte er meget syge. Vi har altså savnet noget her, der virkelig batter, og nu ser vi pludselig massive fremskridt, hvor vi enten giver de nye stoffer alene eller kombinerer dem med kemoterapi. Fremtiden er på meget kort tid kommet til at se betydeligt lysere ud, når vi taler tilbagefald for denne patientgruppe. Det er meget glædeligt.”

Fremtiden er på meget kort tid kommet til at se betydeligt lysere ud, når vi taler tilbagefald af diffus storcellet B-cellelymfom, der er den største lymfomgruppe. Det er meget glædeligt,” fortæller Martin Hutchings, der er overlæge på Hæmatologisk Klinik på Rigshospitalet og tilknyttet Fase 1 Enheden.

Patienterne skal selv med i beslutningerne

Martin Hutchings beretter også om et lille fremskridt inden for fremskreden Hodgkin lymfom og nævner specifikt resultater, han selv præsenterede, fra et stort internationalt fase III-studie, hvor man sammenligner en af de tilgængelige standardbehandlinger (ABVD) i kombination med antistoffet brentuximab vedotin. Studiet viste en lille forbedring af progressionsfri overlevelse (overlevelse, uden at sygdommen udvikler sig), der dog er så betydelig, at det nu er blevet godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder (FDA).

”Nogle læger har med en vis ret tilkendegivet, at denne forskel ikke er imponerede stor, og at det samtidig bør tages i betragtning, at vi taler om et meget dyrt lægemiddel.”

Men kan man ikke se denne behandling som en slags døråbner til fremtidige behandlinger?

”Vi præsenterer her på EHA en meget vigtig sub-gruppeanalyse, der viste, at to højrisiko-subgrupper –beskrevet som enten stadie fire-sygdom eller ekstranodal sygdom (sygdom uden for lymfeknuderne) – hver for sig havde klart større fordel ved denne behandling end den samlede patientgruppe med fremskreden Hodgkin lymfom. Det er vigtigt i en verden, hvor man må tænke sig godt om; hvor der ikke er én standardbehandling. Vi er på vej mod ekstremt individualiserede og komplicerede behandlinger, hvor behandlingsvalg ikke kun baseres på objektive kriterier, og hvad vi læger synes, men i meget høj grad også på, hvad patienterne helst vil. Det er meget rimeligt, at patienterne selv er med i beslutningerne, når vi ikke med hånden på hjertet kan sige, at én behandling er den bedste. Det kan vi ofte ikke, og så skal patienterne være med til at bestemme. Det billede, vi ser, bliver mere og mere broget, og det er faktisk rigtigt godt. Det er nemlig udtryk for, at det bliver muligt at skræddersy behandlinger mere og mere og gøre det bedste for patienten, når vi taler bivirkningsprofil, samtidig med at vi lærer og skaber evidens.”

Lys forude for diffust storcellet B-cellelymfom

Har du nye, konkrete redskaber med dig hjem fra en kongres som denne, som kan tages i brug på mandag?

”Det ville være rart at kunne gå hjem og bruge en CAR-T. Vi har dem ikke endnu, men får dem forhåbentlig snart. Jeg har læst alle de abstracts, der er med i dette års EHA i god tid i forvejen, og man kan sige, at denne weekend ikke gør den store forskel, men der er dog enkelte ting, som vi kan begynde at arbejde med inden for en relativt nær fremtid. Vi ved ikke, når vi taler Hodgkin lymfom, om fx brentuximab bliver tilgængelig som førstelinje-behandling. Det afhænger af de europæiske lægemiddelmyndigheder, af vores eget Medicinråd og af, hvad vi læger kan blive enige om nationalt.”

”Kigger man lidt længere ud i fremtiden, er der især én ting, som jeg finder ekstremt spændende. Det er et studie, hvor man bruger det nye antistof polatuzumab vedotin. Det retter sig mod overflademolekylet CD79B, som er på overfladen af stort set alle B-celle non-Hodgkin lymfomer inkl. diffust storcellet B-cellelymfom. Dette stof har man parret med retuximab og bendamustine i et studie, hvor den ene halvdel af patienterne kun fik retuximab og bendamustine, og den anden halvdel fik det nye stof oveni. Det viste en kæmpe stor forskel og en forbedring i samlet overlevelse. Det er sjældent, man ser noget lignende i et fase II-studie med i alt 80 patienter. Det betyder, at der er lys forude for diffust storcellet B-cellelymfom – også i kombination med kemoterapi. Man har i mange år, med forskellige nye stoffer, forsøgt at skabe et fremskridt inden for behandlingen af denne sygdom ved at optimere den gængse kemoterapi, og det har ikke været nogen synderlig succes. Her har vi om noget brug for et paradigmeskifte, og det ser ud til at kunne komme fra polatuzumab vedotin.

Dybere sygdomsforståelse udfordrer vores måde at tænke behandling på

Det at tænke i kombinationer af behandlinger og ikke så meget i enkelte ’wonderdrugs’ lader til at være omsiggribende. Hvad kan du sige om det?

Det er sådan, vi har vænnet os til at tænke gennem mange år. Det er en del af både nutiden og fremtiden, men med en tiltagende adgang (forhåbentlig) til nye stoffer, som virker meget targeterede (målrettede), tror jeg også, vi skal blive bedre til at udvælge og ikke bare kombinere. Hvis man har ammunition, så skal man ikke nødvendigvis bare blande det i samme kurv og give det på én gang hver tredje uge. Det er den traditionelle måde, som giver mening med kemoterapi, hvor det gælder om at ramme ’offeret’ fra så mange vinkler som muligt og så håbe på, at det virker. Cancerbehandling har siden kemoterapiens indførsel mindet meget om krigsførelse – også i sprogbrugen. Vi taler om linjer og serier og bruger mange militære metaforer. Det er en tankegang, vi skal prøve at moderere. Det handler ikke længere om at tage alle sine kanoner og fyre dem af på en gang. Vi skal blive bedre til at udvælge mere selektivt; at gøre noget først og så noget andet efterfølgende og gøre det på en biologisk meningsfuld måde. Det er der nyere eksempler på, at man kan nå rigtigt langt med. Problemet er, at det er svært at designe studier, der kan undersøge dette. Det betyder, at vi må nytænke vores måde at lave studier på og tilpasse dem til et mere komplekst behov.”

”Vores forskning gør det muligt at underinddele sygdommene mere og mere, og det betyder, at de ’kasser’, vi inddeler sygdommene i, bliver mindre og mindre. Det er rigtigt godt, men udfordrer vores traditionelle måde at tænke på. I fremtiden skal vi lave flere ekstrapolationer5 ud fra solid evidens og dyb biologisk forståelse. Det er nøglen til at lave mere og mere personlig medicin. Medicin, der går nøjagtigt efter den specifikke variant af sygdommen.”

1) Fase 1 Enheden på Rigshospitalet gennemfører de allertidligste forsøg med nye kræftlægemidler. Nye og komplekse behandlinger startes i fase 1 Enheden inden en senere bred implementering i klinikken og på andre kræftafdelinger i Danmark.

Patienter med meget sjældne kræftformer og patienter med hyppigere kræftformer, hvor al dokumenteret behandling er afprøvet, kan henvises til Fase 1 Enheden.

2) Fase I følger efter såkaldte præ-kliniske forsøg, hvor et nyt lægemiddel testes på dyr. I fase I er det første gang, et lægemiddel testes på mennesker. Dette gøres typisk på en lille gruppe raske personer (20-80 personer). I denne fase undersøges lægemidlets sikkerhed, hvordan det nedbrydes i kroppen, og hvordan det virker. I fase I-studier giver man kun forsøgspersonerne en lille del af den mængde, som gives til forsøgsdyr, da effekten på mennesker endnu er helt ukendt.

3) CAR T-celleterapi er en type behandling, hvor en patients T-celler (en type immunceller) ændres i laboratoriet, så de vil binde sig til kræftceller og dræbe dem. T-cellerne ’høstes’ fra patientens blod med en særlig teknik. Når man har gjort det, kan man i laboratoriet indsætte genet for en særlig receptor kaldet en kimær antigenreceptor (CAR) i T-cellerne. Millioner af CAR T-celler dyrkes i laboratoriet og gives derefter til patienten ved infusion. Cellerne vil derefter gå på jagt efter kræftcellerne og dræbe dem.

4) En checkpoint-inhibitor er et stof, som blokkerer en særlige type proteiner, der hjælper med at holde immunreaktioner i skak og kan holde T-celler fra at dræbe kræftceller. Når disse proteiner er blokeret, frigives “bremserne” på immunsystemet, og T-celler kan bedre dræbe kræftceller.

5) Ekstrapolation er at danne ukendte størrelser ud fra kendte sammenhænge. Ekstrapolation anvendes ofte i matematik og statistik til at skabe et større datasæt end det forhåndenværende.