Fra LyLe Nyt, september 2018:

Ved dette års EHA fik LyLe Nyt 15 minutter sammen med en af de mest efterspurgte specialister: Professor John Gribben, der ikke bare er hæmatolog og forsker ved Queen Mary University of London og  EHA’s kommende præsident, men også en blændende og empatisk formidler. Vi talte om CLL, og blandt de temaer, han tog op, var risikoen for diskriminationen af ældre CLL-patienter, når vi taler nye, dyre lægemidler. Dr. Gribben slog også fast, at kemoterapi, i hvert fald for nogle patienter, synger på sidste vers.

CLL (kronisk lymfatisk leukæmi) var en af de sygdomme, der fyldte mest på dette års EHA i Stockholm. Det skyldes ikke mindst fremkomsten af flere nye, lovende lægemidler de senere år og en lang række spændende studier, der til stadighed afdækker potentialet i disse lægemidler. Ikke kun som nye ’solo-behandlinger’, men i høj grad også i kombination med hinanden. CLL-læger er, som vi også hører det fra danske hæmatologer, begyndt at tale om en kemofri fremtid (og endda nutid), om muligheden for at tage patienterne ud af behandling, fordi ’restsygdommen’ er væk eller næsten væk. Helbredelse, som ellers er et ord, hæmatologer bruger med stor varsomhed, bliver også nævnt. John Gribben er om nogen eksponent for en velunderbygget optimisme, selvom der stadig er CLL-patienter med særligt udfordrende varianter af en meget kompleks sygdom.

’Vent og se’ er et budskab, der er svært at leve med

Når du sidder over en nyligt diagnosticeret CLL-patient, hvordan beskriver du så den sygdom, din patient netop har fået vished for at lide af?

”Enhver sygdom, hvor ordet leukæmi indgår i navnet, virker ildevarslende på de fleste. En af de store udfordringer, når man skal forklare en patient, hvad det er, han/hun er ramt af, er, at mange ikke har symptomer, når de får diagnosen. Så det at erkende, at man har bevæget sig fra at være rask til at have leukæmi, er et voldsomt chok. Umiddelbart efter diagnosen følger den samtale, hvor læge og patient skal tale om, hvad der nu skal ske. Efter en ventetid, der ofte i sig selv er meget belastende, får man højst sandsynligt at vide, at lægen ikke vil behandle sygdommen, men se tiden an. Det er endnu et chok, og mange reagerer ved at udbryde: ‘Hvorfor nu det? Du siger jeg har kræft, men du vil ikke gøre noget ved det?’”

”For nogle virker budskabet om at ’vente og se’ (wait and watch) betryggende, mens det hos andre skaber angst og stress. Det næste, man skal forholde sig til som patient, er, om man skal underkaste sig yderligere prøver og analyser eller lade være. Lægerne kan foretage en lang række avancerede tests, der kan klarlægge sygdommens specifikke natur, og fx i hvilken grad der er brug for behandling inden for et bestemt tidsrum. Det rejser to vigtige temaer: Det ene er, at de prøver, vi kan lave, er meget gode til at sige noget om, hvad der vil være rigtigt for 100 patienter, men de er meget mindre præcise, når det gælder en patients specifikke sygdom. Det andet tema er, at de fleste får lavet disse undersøgelser med det håb, at de vil sige noget positivt om sygdommens karakter. Det indebærer den risiko, at det faktisk er lige omvendt, og at sygdommen er mere problematisk end umiddelbart antaget. Det vil gøre ’vent og se’-strategien endnu vanskeligere at sluge.”

”Det er derfor, at jeg bruger meget tid på at tale med patienterne om, om de faktisk er sikre på, at de vil kende resultaterne af undersøgelserne eller ej. Jeg ser ikke nogen pointe i at give dem dårlige nyheder, som de i virkeligheden helst er fri for at høre, og som vil ødelægge deres liv. I praksis gennemfører jeg ikke de mere dybtgående undersøgelser, før jeg har haft en grundig snak med patienten. Det er det mindste, jeg kan gøre for dem.”

”Næste del af processen handler om, hvor lang tid der vil gå, før symptomerne udvikler sig, og behandling bliver relevant. I CLL er det som sagt meget sjældent, at der er brug for at starte behandlingen umiddelbart. Det indebærer, at man har masser af tid til at tale om, hvilken behandling der kan komme på tale. Den grundlæggende udfordring handler altså om, hvor meget viden og information man skal tilvejebringe og præsentere patienten for – og hvornår. Samtidig skal man indtænke, at vi befinder os inden for et sygdomsområde, hvor udviklingen af lægemidler går meget stærkt. Det betyder, at der med stor sandsynlig vil være bedre og mere effektive behandlinger om fem år. Det trækker i retning af, at der ofte ingen grund er til at gå i gang med en behandling, der vil være den næstbedste (eller dårligere) om få år. Det er med andre ord et særdeles vanskeligt spil.”

Med de nye lægemidler kan vi forbedre ældre patienters livskvalitet betydeligt

Der er en tendens til at sammenligne behandlings-fremskridtene inden for CLL med dem, der skete for CML for godt 15 år siden. Her vendte imatinib (Glivec) op og ned på patienternes livsudsigt, og nogle patienter kan endda tages ud af behandling. Er det en relevant sammenligning?

”Svaret er ja og nej. Imatinib er målrettet de specifikke celler, der er på spil i CML, og det var enestående, da det kom. Men det har næsten sat overliggeren for andre sygdomme for højt. CLL er en meget mere kompliceret sygdom end CML i den forstand, at der ikke er en pille, der passer til alle (eller næsten alle). Vi møder hele tiden spørgsmålet, om ibrutinib er den nye imatinib, og det korte svar er nej. Ligeledes bliver vi spurgt, om venetoclax er det nye imatinib. Det er værd at bemærke, at efter næsten 20 år med imatinib, ved vi stadig ikke præcis, hvem vi kan tage ud af behandlingen og hvornår. I CLL er der en voldsom bestræbelse i gang for at gøre noget lignende (behandlingsstop). En vigtig pointe er her, at CLL er en meget, meget mere udbredt sygdom end CML. Det betyder, at den finansielle vægt af antallet af patienter, der i princippet kunne have glæde af de nye, dyre lægemidler, kan blive enorm.”

”Der er også en anden vigtig ting, som jeg synes, vi læger skal være opmærksomme på i lyset af de nye behandlingsmuligheder. Det er den aldersdiskrimination, der kommer fra os, der ordinerer medicinen. Når patienterne blive ældre, og CLL-patienter er som bekendt forholdsvis gamle, er der en tilbøjelighed til at se på, hvor meget af deres liv de har tilbage. Men sagen er, at vores forventning til vores livslængde er en helt anden i dag end tidligere, og mange mennesker, der er gået på pension, har en god livskvalitet. Ikke desto mindre tænker mange af mine kolleger faktisk, at det ikke er værd at bruge dyr medicin på ældre patienter, og det er naturligvis unfair. Tænk, hvis man sagde, at man prioriterede mænd over kvinder i en eller anden behandling. Det ville skabe chokbølger. Det, jeg ser, er en tilbøjelighed til at behandle yngre før ældre, og det er nøjagtigt lige så diskriminerende. Hvis jeg har en patient på 75 år og siger, at ved en standardbehandling har han/hun 10 år mere at leve i, så ville de fleste 75-årige være tilfredse med det. Hvis jeg siger det samme til en 45-årig, så ville 10 år tilbage at leve i være en katastrofe. Da jeg læste til læge, sagde man, at gamle mennesker med CLL dør med deres sygdom og ikke af den. Det er en udbredt misforståelse den dag i dag. Vi har nu meget stærke data, der viser, at det ikke er rigtigt, at ældre CLL-patienter dør af noget andet. Vi ved, at CLL forkorter livet også for de ældre patienter og forringer deres livskvalitet. For mig er behovet for at behandle en ældre patent ikke anderledes end at behandle en yngre. Jeg tror fast på, at vi med de nye lægemidler kan forbedre ældre patienters livskvalitet betydeligt.”

Kombinationsbehandling ser lovede ud

Kan du sige lidt om, hvad de nye behandlinger ibrutinib, venetoclax og obinutuzumab betyder for den måde, man tænker behandlingsstrategi på i dag?

Ibrutinib og senere også venetoclax er behandlinger, der repræsenterede et stort skridt fremad i behandlingen af CLL. I begyndelsen var disse udelukkende godkendt til patienter, der ikke havde glæde af standardbehandlingen. Senere blev ibrutinib også godkendt til førstelinjebehandling af mennesker med såkaldt 17p-deletion. Det er en variant, hvor sygdommen udvikler sig meget hurtigt, og hvor standardbehandlingen har ringe effekt. Og der er ingen tvivl om, at de data, vi har, viser, at jo tidligere vi bruger ibrutinib, når der er tale om højrisiko-sygdom, jo bedre er resultatet. I dag er ibrutinib også godkendt til tidlig CLL, men er i de fleste lande med et offentligt sygehussystem ikke understøttet økonomisk til den anvendelse. I USA bruger man i stigende grad ibrutinib i tidlig behandling, mens man i Europa begrænser brugen til højrisiko-patienter. Det er dog blevet almindeligt i Europa nu, at hvor vi før var igennem en række forskellige kemobehandlinger, så går man mere direkte til ibrutinib, når sygdommen kræver det.”

”Venetoclax var tidligere udelukkende godkendt til patienter, der ikke havde glæde af andre behandlinger, herunder ibrutinib. I USA er Venetoclox, på baggrund af data fra MURANO-studiet*, netop blevet godkendt som andenlinjebehandling. MURANO-studiet er interessant, for det er det første, der sammenligner den gældende standardbehandling med venetoclax i kombination med rituximab. Venetoclax er altså nu ved at indtage samme position som ibrutinib. Det meste interessante, som vi ser lige nu i kliniske studier, er dog kombinationen af de to. Spørgsmålet er her, om man skal bruge disse samtidigt eller den ene efterfulgt af den anden. Det ved vi mere om inden længe.”

Er vi ved at nærme os at kunne vinke farvel til kemoterapi i CLL?

Kemoterapi til patienter med tilbagefald er allerede blevet historie. MURANO-studiet, som der har været meget fokus på her på EHA, har overbevist mig om, at de nye lægemidler fuldstændigt har slået kemoterapi af banen, og for mig betyder det, at der ikke længere er en rolle for kemoterapi i andenlinjebehandling. Hvis vi taler om førstelinjebehandling, så ligger det stadig til afklaring i igangværende kliniske studier. Men – når vi snakker tilbagefald – så har de nye lægemidler erstattet kemoterapi. Samlet set så står vi, i hvert fald for nogle patienters vedkommende, meget tæt på at kunne tale om helbredelse.

* MURANO-studiet er et multicenter (flere deltagende hospitaler), randomiseret (tilfældig fordeling) fase III-studie. MURANO er designet til at kunne evaluere virkningen af og sikkerheden ved venetoclax i kombination med rituximab sammenliget med bendamustine i kombination med rituximab hos CLL-patienter med tilbagefald eller, hvor medicinen ikke længere virker.