Kort før jul i 2021 blev den årlige amerikanske hæmatologi-kongres ASH (American Society of Hematology) afviklet i Atlanta. ASH, der er en største kongres inden for blodsygdomme, havde også denne gang deltagelse af danske hæmatologer, og blandt dem var var Michael Clausen, der er overlæge på Hæmatologisk Afdeling på Vejle Sygehus. Her fortæller han, hvad han tog med hjem af ny viden og måske håb, når det handler om kronisk lymfatisk leukæmi – CLL.
På ASH-kongressen var der i 2021 særligt fokus på diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), fortæller Michael Clausen indledningsvist. Opmærksomheden skyldtes, at der for første gang i 20 år er et studie, der med et nyt behandlingsregime, viser bedre resultater end den såkaldte R-CHOP-kemoterapi, der i en årrække har været den primære behandling for DLBCL.
”Der er altså ikke CLL, men udviklingen er alligevel interessant for mig, der primært har fokus på CLL, fordi der er CLL-patienter, der transformerer til DLBCL eller får stillet de to diagnoser samtidigt,” fortæller Michael Clausen.
”For CLL specifikt var der ligeledes mange lovende nyheder, der skyldes nye behandlinger. Det er nye BTK hæmmere (bruton tyrosinkinase), og her er især det tyske CLL-13-studie vigtigt – et studie, hvori der indgår danske CLL-patienter. I forsøget afprøves tre forskellige kemoterapi-frie lægemidler, nemlig venetoclax, ibrutinib og obinutuzumab i forskellige kombinationer over for den kemo-immunterapi, der i lang tid har været standard-førstelinje-behandling.”
Alene ibrutinib, der er det ældste af de nye behandlinger, indgik på ASH i et meget stort antal kliniske- studier. Det skyldes, vurderer Michael Clausen, at det er et effektivt lægemiddel, som også har en virkning på andre sygdomme end CLL, fx Waldenströms sygdom og måske også DLBCL. Det virker tilsyneladende ved alle B-celle-sygdomme, men mangler endnu at finde en veldokumenteret plads i behandlingen.
”I CLL-13-studiet ser det ud til, at kombinationen af nye antistoffer og kendte immunterapier giver et bedre behandlingsresultat. Ikke sådan, at vi kan se, at virkningen af behandlingen holder længere, men vi kan se, at sygdommen bliver presset længere væk. Det er vurderet ud fra en såkaldt minimal restsygdoms-måling (MRD),” forklarer Michael Clausen.
Analysen af MRD, der er en metode, som indtil videre kun bruges i studiesammenhæng, har skabt forudsætninger for, at lægerne kan følge effekten af behandlingen og så at sige skrue op og ned for den. Det vil groft sagt sige, at man kan stoppe behandlingen, hvis sygdommen ikke længere er synlig, og genstarte den, hvis sygdommen vender tilbage.
Et vigtigt tema i behandlingen af CLL er tidsbegrænset behandling over for livslang behandling. Hvad er stillingen der?
”Udgangspunktet er i dag, at vi har meget effektive førstelinje-behandlinger i form af kemo-immunterapi. Det vil sige, at det, vi giver patienter første gang, de kommer i behandling, vil være effektivt hos de fleste. Derfor er fokus på de patienter, der har særlige varianter af sygdommen eller tilbagefald, og hos dem vil det ofte være ibrutinib eller venetoclax, der kommer i spil.”
”De fleste læger vil have en klar anbefaling af, hvilken behandling der skal vælges, afhængig af den specifikke sygdom. Der vil ofte være individuelle hensyn i forhold til, hvad man vil anbefale, når det gælder venetoclax, som er tidsbegrænset, og ibrutinib, som er livslang. Men meget bestemmes i Danmark af, hvilke begrænsninger vi bliver mødt af fra Medicinrådet, der beslutter, hvilke behandlinger der skal være tilgængelige for patienterne. Meget afhænger af, hvilken type CLL der er tale om. Er der tale om højrisiko-CLL – fx deletion 17P – ved vi, at almindelig kemoterapi ikke virker, og derfor kan vi behandle med venetoclacx og ibrutinib. De fleste læger vil dog nok anbefale ibrutinib, fordi det er den behandling, vi ved mest om i den situation. Med tidsbegrænset behandling med venetoclax vil man være bekymret for, om det er nok til at holde sygdommen væk. Der har aldrig været lavet såkaldte head to head-studier, hvor de to lægemidler er blevet direkte sammenlignet i den gruppe patienter.”
Patienterne vil altid gerne vide, om vi er på vej væk fra kemoterapi i CLL. Hvad er status her?
”Med CLL-13-studiet og den viden, det har givet os, har vi taget endnu et skridt i den retning – væk fra kemoterapi. I alle de behandlinger, som er på vej, og som peger ind i fremtiden, er der ikke kemoterapi. Det er alt sammen immunterapi. Enten det man kalder ’small molecules’ – dvs. forbindelser med lav molekylvægt, der er i stand til at påvirke biokemiske processer – eller et stof, som hæmmer noget i kræftcellen, som gør, at den ikke kan dele sig og derfor dør. Det er en BTK-hæmmer som ibrutinib og BCL2-hæmmeren venetoclax eksempler på. Nu kommer der andre stoffer i samme familie, som hæmmer et andet sted på det protein kinase-, der har en rolle i udviklingen af kræft. Dertil kommer andre mekanismer, som virker ved CLL andre steder i immunsystemet. Det er fx de bispecifikke antistoffer, der aktiverer patientens egne T-celler til at slå de syge celler ihjel. Men kemo-immunterapi – RFC-behandling – kan fortsat være relevant.”
Kombinationsbehandling – det, at man bruger forskellige lægemidler side om side – ser ud til at være vejen frem i CLL. Kan du sige lidt om det?
”I modsætning til kronisk myeloid leukæmi (CML), hvor man kan behandle med én type medicin, så er CLL en meget mere heterogen (uensartet) sygdom. Der er ikke kun én mutation, som forklarer CLL. Det er gammelkendt viden omkring cancersygdomme, at hvis vi kun behandler med ét stof, så udvikler de fleste cancerformer resistens. Det vi sige, at der fra starten af sygdommen har været en lille gruppe celler, der har været modstandsdygtige over for det stof, man har taget i brug, og de kommer med tiden til at dominere.”
”I CLL-13-studiet er kombinationen af venetoclax, ibrutinib og obinutuzumab det, der giver den højeste MRD-negativitet, hvorimod kemoterapi sammenholdt med rituximab og venetoclax (i kombination) giver et dårligere resultat ud fra en MRD-måling. Men meget handler om, hvad patienterne kan tåle, og jo mere behandling jo flere bivirkninger, og det kan betyde, at man skal skrue ned. Det er meget individuelt og afhængigt af sygdommen, og om patienten fx har andre sygdomme. Vi forventer, at der med tiden vil komme flere data fra CLL-13, der siger noget om dette. Generelt ser kombinationer ud til at give bedre langtidsresultater, men om det også er sådan, vil tiden vise. Men man skal være opmærksom på, at det, der ser er ud til at virke godt på 1.000 patienter, kan vise sig at være helt anderledes for den ene patient, man sidder overfor. Det er det muliges kunst.”
Der har i lang tid hersket en stor optimisme i behandlingen af blodkræftsygdomme. Lever optimismen endnu?
”Ja, det er egentlig mærkeligt, at vi kan blive ved med at sige det, men det er velbegrundet. Nogle læger taler meget om, at målet er helbredelse, men det rejser spørgsmålet om, hvad helbredelse er. Er det, at sygdommen bliver usynlig og ikke længere er sporbar, eller betyder det bare, at man ikke har mere ’bøvl’. Man kan i hele gruppen af interessenter – dvs. patienterne, lægerne, forskerne, medicinalvirksomhederne, kommunikationsfolkene og investorerne – mærke optimismen, men helbredelse er et ord, som ikke mange tør tage i brug. Der sker ikke mirakler, og der findes ikke en enkelt pille, som kommer til at virke for alle, men der kan, når det gælder særlige undergrupper, vise sig behandlinger, der ændrer billedet fuldstændigt. Det kan også være, når vi taler CLL, at man griber ind med en behandling før sygdommen udvikler sig, men det er bare en tanke. Det er vigtigt at holde fast i, at når man har noget, der virker, så er der også en risiko for bivirkninger.”
Står ’watch and wait’-strategien, der er et karakteristisk for CLL, potentielt for fald?
”Det nærmeste vi kan komme det, er et studie, der er vej, som den danske hæmatolog Carsten Niemann står for (PreVent-ACaLL). Det går ud på at finde de patienter, som er i øget risiko for enten at blive behandlingskrævende inden for to år, eller som har øget risiko for at få en livstruende infektion, og prøve at behandle dem, inden de opfylder de almindelige kriterier for behandlingsstart. Af lægeløftet fremgår det, at vi som læger ikke må skade patienten. Det er også derfor, vi venter med at behandle CLL-patienter, til sygdommen giver problemer.”
