Efter dette års europæiske hæmatologikongres (EHA) i juni mødtes formændene for tre nordiske blodkræft-patientforeninger – Sveriges Lise-Lott Eriksson fra Blodcancerförbundet, Norges Olav Ljøsne fra Blodkreftforeningen og Danmarks Rita O. Christensen fra LyLe – med den danske hæmatolog og forskningsleder Carsten U. Niemann for at få hans vurdering af de vigtigste nyheder fra EHA om behandlingen af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Her kan du læse en opsummering fra dette møde:

Det var især nye resultater fra GAIA/CLL13-studiet, der tiltrak sig opmærksomhed på dette års EHA i Wien. Studiet, der blandt andet er blevet til på initiativ af den nordiske CLL-studiegruppe, omfatter 926 CLL-patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet,” fortalte Carsten U. Niemann indledningsvis.

Målet med GAIA/CLL13-studiet er at undersøge effekterne af fire forskellige behandlinger, der består af en kombination af lægemidler, der anvendes til at behandle CLL. De behandlinger, der bliver holdt op mod hinanden i forsøgets fire arme, er:  1) Kemo-  plus rituximab (immunterapi) (CIT), 2) rituximab plus venetoclax (RV), 3) obinutuzumab plus venetoclax (GV) og 4) trekombinationen obinutuzumab plus venetoclax plus ibrutinib (GIV).

Studiet er designet ud fra et ønske om både at kunne sige noget om minimal restsygdom (MRD)* og progressionsfri overlevelse (PFS), der er den tid, patienten overlever uden, at sygdommen udvikler sig.

På ASH 2021 præsenterede vi primært data om minimal synlig restsygdom – MRD. På EHA i juni præsenterede vi det andet sæt resultater fra GAIA/CLL13-studiet med fokus på progressionsfri overlevelse – PFS. Grunden til, at vi har fokus på både MRD og PFS, er, at vi ved, at BTK-hæmmere (som ibrutinib) i sig selv ikke giver MRD, hvorimod vi med kemo-/immunterapi og venetoclax-baseret behandling kan sige noget om relationen mellem MRD og risikoen for tilbagefald. På EHA lykkedes det os i styregruppen bag GAIA/CLL13-studiet at få en analyse med som såkaldt ’late breaking abstrakt’. Det vil sige, at vi her kunne præsentere endnu ikke kendte resultater og vise, at den progressionsfrie overlevelse matchede det, vi havde set for MRD, forklarer Carsten Niemann og fortsætter: ”Først og fremmest så vi til vores overraskelse, at venetoclax plus rituximab ikke gav nogen overbevisende gevinst i relation til MRD sammenlignet med kemo-/immunterapi. Derimod kunne vi til vores overraskelse vise, at vi så en meget signifikant forskel, når vi udskiftede rituximab med obinutuzumab. I den fjerde arm lagde vi ibrutinib oven på venetoclax og obinutuzumab, og det gav kun mindre forbedringer for både MRD og PFS.”

Så det budskab, vi har kunnet tage med hjem fra CLL13 studiet og underbygge resultaterne fra CLL-14 studiet**, er, at vi nu kan vise det samme i CLL13 studiet, som vi har set i CLL-14 studiet, nemlig at venetoclax-/obinutuzumab-kombinationen var overlegen i forhold til kemo-/immunterapi – dog med den forskel, at vi i GAIA/CLL13 taler om yngre patienter i fysisk god stand som fik mere intensiv kemo-/immunterapi end i CLL14. Og hvad der er væsentligt og overraskende: at vi ikke kan vise det samme ved rituximab-/venetoclaxkombinaion.

Konklusionen er, at vi nu har etableret venetoclax og obinutuzumab i kombination som standardbehandling for hidtil ubehandlede patienter som mulighed ved siden af BTK hæmmere som ibrutinib og acalabrutinib som vedvarende behandling, men dog ikke for alle. Vi ved på baggrund af vores resultater, at vi i kommende studier bliver nødt til at se nøjere på patienter i særlige risikogrupper som fx patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation for at komme i retning af en stadigt mere individualiseret behandling. Vi har altså fået en del vigtige input til kommende kliniske undersøgelser.

Det er i øvrigt værd at minde om, at det stadig er et velbegrundet faktum, at kemo-/immunterapi er standardbehandling for patienter med muteret IGHV-status. I GAIA/CLL13-studiet kan man se, at patienter med muteret IGHV-status havde meget fine resultater efter seks cyklusser med kemo-/immunterapi, og at der ikke var forskel i overlevelsen mellem de forskellige arme. For IGHV umuteret status derimod og for patienter med TP53-varianten bør valget helt sikkert falde på målrettet behandling som førstelinjebehandling i form af enten tidsubegrænset BTK hæmmer som ibrutinib/acalabrutinib eller obinutuzumab+venetoclax i 1 år.

Alt peger i retning af tidsafgrænset behandling

Helt overordnet kan vi dag se, at vi bør sigte efter tidsbegrænset kombinationsbehandling. Jeg mener med andre ord, at vi skal væk fra tidsubegrænset behandling, hvor undtagelsen kan være for en lille gruppe af patienter, hvor dette af forskellige grunde ikke er praktisk muligt.

Et argument for dette er, at tidsubegrænset behandling med en BTK-hæmmer (som ibrutinib) for en (mindre) gruppe patienter kan give problemer med hjerte-karsygdom. Men igen gælder, at valget mellem den ene og den anden behandlingsstrategi bør tilpasses den individuelle patient og hans eller hendes praktiske og sundhedsmæssige forudsætninger.

Der er stadig mange ting, vi bør undersøge i kliniske studier. Vi har fortsat en stor udfordring i at udpege de patienter, der lever med en særlig risiko, og i at kunne udpege de patienter, der vil have fordel af en specifik individuelt tilpasset behandling. Den meget komplekse udfordring for de næste generationer af kliniske studier er, hvordan vi sammenligner resultater fra fx 10 forskellige patientgrupper med forskellige komorbiditet, sygdomsbyrde, særlige molekylære varianter m.m. Fra et statistisk synspunkt er det lidt af et ’mareridt’, men det følger uomgængeligt i kølvandet på nødvendigheden af, at vi bevæger os henimod stadigt mere personligt tilpassede behandlinger.

Sagen er, at jo mere vi ved om denne sygdomme, jo tydelige bliver det, at der er mange ting, vi endnu ikke ved og forstår.

Er et en mulighed i fremtidige studier at undersøge CAR-T-cellebehandling og bispecifikke antistoffer, som bruges i relation til andre hæmatologiske sygdomme?

Den første patient, der modtog CAT-T-cellebehandling var faktisk en CLL-patient. Sidenhen er det blevet påvist, at den immun-dysfunktion, der knytter sig til CLL, giver nogle særlige udfordringer i forbindelse med CAR-T-cellebehandling. Det ser også ud til, at brugen af bispecifikke antistoffer i CLL kan kræve kombinationsbehandling for tilstrækkelig effekt. Også det knytter sig til den særlige natur ved sygdommens nedsatte immunsystem.

Vi har dog af og til set, at tidlig behandling med BTK-hæmmere kan forbedre T-celle-funktionen, men brugen af CAR-T og bispecifikke antistoffer i CLL-behandling er stadig umoden. Det vil kun være relevant at overveje for den meget lille gruppe af patienter, hvor alle andre kendte behandlingsmuligheder er udtømt, og hvor patienten har en sjælden såkaldt Richters transformation, der betyder, at sygdommen er ekstremt aggressiv.

Jeg vil meget gerne se studier, hvor man lægger bispecifikke antistoffer oven på en BTK-hæmmer hos patienter, der har en ikke-optimal respons på BTK-hæmmeren alene. Det har vi en formodning om kan være en vej frem for nogle patienter. Man kan også se for sig, at en sådan kombination kan være en vej til stamcelletransplantation for nogle få patienter.

Findes der data, som siger noget om livskvalitet i forbindelse med brugen af de nye målrettede lægemidler?

Vi ikke har opbygget solide data om livskvalitet hos CLL-patienter, og det er frustrerende. I min daglige praksis med patienter ser jeg, at de, der får de målrettede lægemidler, har færre bivirkninger end patienter på  kemo-/immunterapi, men det er ikke dokumenteret i form af egentlige data om livskvalitet. Det ser ud til, at vores redskaber til at skabe livskvalitetsdata ikke er gode nok. På EHA så vi nogle livskvalitetsdata fra patienter med multiple myeloma, som var udvalgt eller ikke-udvalgt til stamcelletransplantation. Her kunne man (ikke overraskende) se et betydeligt fald i livskvaliteten under den højdosis kemoterapi, der lå forud for stamcelletransplantationen, og at det gik bedre på den anden side, men vi mangler at udvikle redskaber til at skabe robuste og følsomme data om livskvalitet. Når det gælder CLL-patienter er det et problem, at vi har en stor gruppe af ældre patienter, som er skrøbelige og derfor ikke har ressourcer til at hjælpe os med såkaldte ’patient reported outcome-data’. Det betyder, at de data, vi kan få adgang til, kommer fra de mere ressourcestærke patientgrupper, og det skævvrider billede af den reelle virkelighed.

Når vi taler om tidsafgrænset behandling spiller livskvalitet altid en rolle. Hvad er det for en forskel, der er her, når vi sammenligner med tidsubegrænset behandling?

Vi har i flere studier set, at tidsubegrænset behandling ofte fører til behandlingsafbrud undervejs på grund af bivirkningsudfordringer. Det er et alvorligt problem, fordi det påvirker behandlingens effekt på sygdommen. Det er et stærkt argument for – fra et patientperspektiv – at foretrække tidsafgrænset behandling, hvor man kan se frem til en behandlingsfri periode. Noget andet er, at tidsubegrænset behandling indebærer en større risiko for at udvikle resistens over for behandlingen. Vi har set eksempler på, at hvis en patient må tages ud af behandling med en BTK-hæmmer på grund af tilbagefald af sygdommen, så er der en risiko for, at sygdommen udvikler sig så eksplosivt, at man ikke kan få kontrol over den med en anden behandling som fx venetoclax.

Et af de typiske karakteristika ved CLL er den såkaldte watch and wait-periode i tiden efter diagnosen, der En periode, der ofte er en udfordring for patienterne. Er de behandlingsfrie perioder, der nu kan tilbydes, ikke det samme som at lave watch and wait-perioder under vejs i behandlingen?

Det kan man sige, men det er ikke en ny problemstilling. Før vi fik de målrettede behandlinger og kun brugte kemo-/immunterpi, var det det, vi gjorde altid. Vi ved også, at selvom sygdommen tager fart igen, så er det ikke nødvendigt med ny behandling, før der ofte er gået en længere periode. Faktisk er et sådan, at vi gennem det danske studie PreVent-ACaLL forsøger – ved at bruge en særlig ’machine learning-algoritme’ – at identificere den lille gruppe af patienter – måske 20 procent – i watch and wait-position, der kan have gavn af en tidlig tidsbegrænset behandlingsstart. Studiet er ved at blive igangsat i både Sverige og Holland, men vi har endnu ikke data fra det. Jeg tror meget stærkt på, at hvis vi kan identificere de særlige højrisiko-patienter, så kan vi forbedre behandlingsresultaterne ved hjælp af tidlig behandlingsstart.

For mange patienter er watch and wait en betydelig livskvalitetsudfordring. De er bekymrede, fordi de ingen behandling får umiddelbart efter en kræftdiagnose. Kunne man starte en forebyggende behandling tidligere, ville det helt sikkert have betydning for patienternes livskvalitet. Er det rigtigt forstået, at I nu forsker i muligheden for en meget tidligere behandlingsstart for nogle patienter, end det er tilfældet i dag?

Det er helt rigtigt et stort problem og grunden til, at vi har startet PreVent-ACall-studiet. Formålet med dette studie er at undersøge, om en kombination af to kendte typer kræftmedicin (acalabrutinib og venetoclax) kan reducere risikoen for infektion og dermed dødeligheden, når den gives forebyggende til nydiagnosticerede CLL-patienter med høj risiko for infektion og/eller tidlig kemoterapibehandling.

Der er et par vigtige nøglebudskaber her: Ja, vi skal forøge at identificere de patienter, som kunne have gavn af tidlig behandling, men vi skal også identificere de patienter, der lever med en meget lav risiko for at sygdommen udvikler sig, fordi disse patienter kan opnå en bedre livskvalitet ved ikke at blive behandlet, før det måske bliver strengt nødvendigt. Alene det at skulle gå til løbende kontroller betyder en forringet livskvalitet for nogle. Dertil kommer, at vi ved, at ca. 50 procent af alle CLL-patienter aldrig få behov for behandling og lever uden alvorlige infektioner eller andre alvorlige problemer. Behandler vi denne gruppe tidligt, vil det gå ud over deres livskvalitet. Det gælder også her, at målet er at give den rigtige behandling til den rigtige patient. Det er det, vi forsøger at skabe grundlag for med PreVent-ACall-studiet. Vi har i den sammenhæng konstateret, at mere end 50 procent af nydiagnosticerede højrisiko-patienter ikke ønskede at indgå i et lodtrækningsforsøg, hvor man står over for et tilfældigt valg mellem behandling eller watch and wait. Det giver os store problemer med at skabe valide data, og det er desværre ikke lykkedes os, at overbevise alle patienterne om, at det vigtigste er den tætte monitorering, som studiet tilbyder, uanset om man er i den ene eller den gruppe.

Standardspørgsmålet fra CLL-patienter har i lang tid været, om kemoterapi endelig er på vej ud af behandlingen af CLL. Hvad er svaret i dag?  

For IGHV-muterede patienter er svaret nej. Hvis man har en patient med IGHV-muteret CLL uden TP53-varianten, vil man, som nævnt tidligere, se meget fine resultater efter seks cyklusser med kemo-/immunterapi. Sagen er, at vi har meget lang opfølgning på kemo-/immunterapi, og der er ingen grund til at skifte til en ny behandling her, hvor vi kan sikre meget lang sygdomsfri overlevelse med kemo/immunterapi. De sjældne tilfælde af hjerte-karproblemer ved BTK-hæmmere, og det faktum, at  kombinationsbehandlingen med venetoclax og obinutuzumab plus ibrutinib – som viser nogle af de bedste resultater i behandlingen af CLL lige nu – giver lige så mange infektioner som i kemo-/immunterapi, peger på, at vi stadig skal afprøve disse nye behandlinger i studier, og at vi fortsat skal arbejde henimod meget individualiseret behandling. Der er brug for, at vi designer disse studier smart og allokerer patienter på basis af risikofaktorer og derefter sammenligner med standardbehandlingen. Det betyder, at vi i fremtiden skal blive bedre til at håndtere data fx gennem machine learning-teknikker. Det er i den retning forskningen skal drives. Vi har faktisk lige publiceret et studie, der viser, at de rutine-data, vi kan få fra fx blodprøver, data om tidligere behandling og komorbiditeter bedre kan forudsige sygdomsudviklingen ved CLL end genetiske data. Vi har altså i høj grad brug for disse omfattende og komplicerede data for sammen med patienten at kunne træffe de rigtige, individuelle beslutninger om behandlingen og forudsige effekten og rísikoen for bivirkninger.

Skal det forstås sådan, at kunstig intelligens (AI = artificiel intelligens) til at håndtere de meget store datamængder, du taler om, er noget, vi kan forvente vil spille en rolle i behandlingen af CLL fremover?

Dette er et af de vigtigste temaer i min forskning, så jeg er lidt forudindtaget her. Det er vigtigt at understrege, at det, vi taler om her, er ’medical artificial intelligence’ og altså ikke kunstig intelligens i almindelig forstand. Det er vigtigt, for vi taler ikke om computere, der erstatter mennesker. Det, vi arbejder med, er fokuseret kunstig intelligens, der giver os mulighed for at forudsige meget specifikke utilsigtede hændelser som hjerte-/karproblemer eller infektioner og chancerne for stadig at være i live uden udvikling i CLL sygdommen om x antal år. Det er det, vi i bedste fald kan bruge kunstig intelligens til, men det er ekstremt kompliceret og kræver inddragelse af helt nye kompetencer i forskningen.

Hvordan ser fremtiden helt overordnet ud for CLL patienter?

Den ser meget god ud, men også meget kompleks,” slutter Carsten Niemann.

*MRD: Er en forkortelse for Minimal Residual Disease (minimal restsygdom).  MRD bliver internationalt defineret som det niveau af sygdom, som kan spores ved hjælp af meget følsomme teknikker og dermed vise, hvor effektiv en specifik behandling er, og hvor stor en risiko patienten har for tilbagefald af sygdommen.

** CLL-14 er et fase 3-studie, der undersøger effekten af tidsafgrænset behandling med venetoclax og obinutuzumab hos tidligere ubehandlede CLL-patienter med andre medicinske udfordringer (skrøbelige patienter med komorbiditet).