Fra LyLe Nyt, juni 2017:
De fleste, der har eller har haft lymfekræft, leukæmi og MDS tæt inde på livet, har stiftet bekendtskab med kemoterapi, men langt fra alle kræftramte ved, hvad behandlingen er for en størrelse. Overlæge Martin Hutchings fra Hæmatologisk Klinik på Rigshospitalet giver her et indblik i kemoterapiens ABC.
Kemoterapi. På den ene side en behandling, der med garanti vækker minder hos langt de fleste, der har eller har haft lymfekræft, leukæmi og MDS tæt inde på livet. På den anden side et diffust begreb, som de færreste i detaljer ved, hvad dækker over. Overlæge Martin Hutchings fra Hæmatologisk Klinik på Rigshospitalet har gennem sin lægefaglige karriere vejledt og behandlet rigtigt mange kræftpatienter med kemoterapi. I det følgende tager han os ved hånden og fører os gennem kemoterapiens ABC.
Kemoterapi er en samlebetegnelse for en palette af medicinske cellegifte (cytostatika), der har det til fælles, at de påvirker eller hæmmer cellers evne til at dele og formere sig. Indtil for ca. 20 år siden var kemoterapi den eneste form for medicinsk kræftbehandling, men i dag har flere nye, biologiske lægemidler entreret markedet og udvidet det udvalg af våben, som lægerne har til rådighed i kampen mod kræft.
Kemoterapi virker ved at udnytte forskellige karakteristika ved kræftcellen. Kræftceller er karakteriseret ved, at de deler sig hyppigere end celler i kroppens raske væv. De befinder sig derfor ofte i delingsfasen, hvor de er særligt følsomme over for kemoterapi.
”Kemoterapi ødelægger delingen og kopieringen af kræftcellernes DNA. Fx forårsager nogle typer kemoterapi et såkaldt ‘dobbeltstrengsbrud’, hvor kræftcellernes DNA-strenge skæres over på en sådan måde, at de ikke kan dele sig. Andre typer påvirker den måde, DNA’et foldes på, hvilket også umuliggør celledeling,” forklarer Martin Hutchings.
Da kemoterapi ikke specifikt kan målrettes kræftcellerne, vil det raske væv, der deler sig hyppigt, også tage skade af behandlingen. Det gælder især slimhinder, knoglemarven, hår, negle, hud og mave-tarm-kanalen.
Angreb fra flere kanter
Et andet karakteristika ved kræftceller, som kemoterapien udnytter, er, at de er dårlige til at reparere sig selv. Kemoterapi gives normalt med 2-3 ugers mellemrum. I perioden mellem to behandlinger vil kroppens normale væv langt hen ad vejen kunne nå at kompensere for de skader, kemoterapien har forvoldt, mens kræftcellerne vil være slået længere tilbage. Det er det, lægerne udnytter, når de giver cyklisk kemoterapi, hvor samme behandling gentages over flere måneder. ”Efter længere tids behandling sker der dog en generel udtrætning af kroppen. Kemoterapi er ikke uden bivirkninger,” siger Martin Hutchings.
Nogle af de bivirkninger, som patienter med hæmatologiske kræftsygdomme kan opleve efter at have fået kemoterapi, er knoglemarvssvigt med udvikling af akutte leukæmier, MDS eller andre kræftformer til følge, herunder solide tumorer. Derudover kan kemoterapi ødelægge eller nedsætte fertiliteten, påvirke hjertets pumpefunktion og medføre skader på det perifere nervesystem (føleforstyrrelser).
Der findes ca. 10 hovedgrupper af kemoterapi til behandling af hæmatologisk kræft, og de har alle forskellige virkningsmekanismer. Mange hæmatologiske kræftpatienter vil i løbet af et behandlingsforløb stifte bekendtskab med et af de røde kemostoffer, der kaldes antracykliner (fx doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin). De indgår i stort set al behandling af aggressiv lymfekræft og leukæmi, fx i kombinationsbehandlingerne CHOP og ABVD til lymfomer, sidstnævnte primært til Hodgkins Lymfom. Kombinationsbehandlingerne er effektive, da de går til angreb på kræftcellerne med flere forskellige ‘våben’ samtidig.
”Der er nogle få, sjældne hæmatologiske sygdomme, hvor kemoterapi næsten aldrig har effekt eller kun holder sygdommen i kontrol meget kortvarigt. Men generelt har kemoterapi en god effekt på hæmatologiske sygdomme. For aggressive lymfomer gælder det fx, at op imod 60 pct. af patienterne helbredes med kemoterapi alene,” siger Martin Hutchings.
Kræftceller udvikler resistens
Når ikke alle hæmatologiske patienter kan helbredes med kemoterapi alene, skyldes det bl.a., at kræftcellerne over tid udvikler resistens over for behandlingen. ”Det er simpel evolution: Efter kemoterapi vil der måske være 10 pct. af kræftcellerne, der er i live. Disse celler har egenskaber, der gør dem modstandsdygtige over for den specifikke kemoterapi, og over tid vil de opformere sig til en klon af resistente celler,” forklarer Martin Hutchings.
Der har gennem tiden været forsket meget i udviklingen af resistens, men ingen har hidtil fundet ‘den hellige gral’. ”Hvor det er nærliggende at tro, at kræftceller udvikler resistens over for én bestemt type kemoterapi, så viser erfaringerne, at der snarere er tale om en generel kemo-resistens. En patient, der gennem fem år har fået fire behandlingslinjer, vil med al sandsynlighed ikke have langvarig effekt af femte linje,” siger Martin Hutchings.
Der forskes stadig i kemoterapi, men i dag ligger fokus primært på de nyere biologiske behandlinger, såsom antistoffer, immunterapi og tyrosinkinasehæmmere. Det er således sjældent, at der kommer en ny type kemoterapi på markedet. Nogle af de eksisterende produkter bliver dog løbende forfinet og fremstillet i nye varianter, hvor molekylestrukturen er ændret, så leverancen af effekt til kræftcellerne er mere optimal, eller differencen mellem skaden på kræftcellerne og de raske celler er forbedret.
”Et kvalificeret gæt vil være, at kemoterapi ikke vil udvikle sig mærkbart i nær fremtid. Det er de biologiske behandlinger, der rykker! De udnytter karakteristika ved kræftcellerne mere specifikt end kemoterapi og skader på den måde ikke normalvævet i samme grad. Derfor er bivirkningsprofilen og forholdet mellem effekt og bivirkninger bedre end ved kemoterapi,” siger Martin Hutchings og tilføjer, at de biologiske lægemidler kan gives i længere perioder, hvilket potentielt gør dem til kroniske lægemidler, der kan holde kontrol over en kræftsygdom over et helt liv.
”Det er heldigvis sådan, at de patienter, der ikke har effekt af kemoterapi, ofte har gavn af andre behandlinger. Jeg er aktuelt involveret i en protokol, der kigger på patienter med hårcelleleukæmi. Få af disse patienter har ikke effekt af kemoterapi, men til gengæld er det muligt at få kontrol over deres sygdom ved at behandle med et stof, der hæmmer en specifik mutation i BRAF-genet, som alle hårcelleleukæmipatienter har tilfælles,” fortæller Martin Hutchings.
Kemoterapi på retræte
”Til trods for, at de nye biologiske lægemidler har mange kvaliteter, får hæmatologiske kræftpatienter i dag altid kemoterapi som førstelinjebehandling. Og det er der en rigtig god grund til,” siger Martin Hutchings.
”Kemoterapi er de mest veldokumenterede behandlinger, vi har – og de virker generelt set rigtigt godt til hæmatologiske sygdomme. Det er muligt, at immunterapi om ti år vil gives som førstelinjebehandling, da vi til den tid har langt bedre data om effekt og bivirkninger. Antistoffer bliver allerede anvendt i kombination med kemoterapi i førstelinje. De har været på markedet i ca. 15 år, og er således efterhånden også meget veldokumenterede.”
Foruden forskning i biologiske lægemidler er den videnskabelige verdens blik også rettet imod de biologiske processer uden for kræftcellerne, mikromiljøet. Tesen lyder, at man ved at påvirke mikromiljøet kan skabe bedre forudsætninger for at gå effektivt til angreb på kræftcellerne. Et eksempel, der støtter tesen, er immunterapien Nivolumab. Nivolumab angriber ikke kræftcellerne, men stimulerer derimod nogle af immunforsvarets egne celler til at gå mere effektivt til angreb på kræftcellerne.
”Vi er blevet mere opmærksomme på, at det har stor betydning, i hvilken rækkefølge vi gør tingene, når vi behandler. At det er klogt at tænke i sekvenser, snarere end at gøre alting på én gang. Og så bliver det også tydeligt, at udviklingen går imod behandlinger, der er målrettet den enkelte patients individuelle biologi,” siger Martin Hutchings og fortsætter:
”Det er en rigtig spændende udvikling, der stiller store krav til os som læger: Den kræver, at vi udvikler en endnu større forståelse for de biologiske mekanismer, der ligger til grund for de enkelte behandlingers effekt.”
Med udviklingstendenserne in mente vurderer Martin Hutchings, at brugen af kemoterapi inden for hæmatologien med tiden vil udfases. ”I et 10-års perspektiv tror jeg, at vi bruger mindre kemoterapi og mere biologisk behandling. Inden for behandlingen af nogle lavmaligne lymfomer går udviklingen fx allerede imod kemo-fri behandling.”
Han understreger, at kemo-fri behandling ikke i sig selv er målet – det er snarere at udvikle intelligente kombinationsbehandlinger med stor effekt og få bivirkninger.
