Kombinationsbehandlinger baner nye veje i behandlingen af CLL

Fra LyLe Nyt, december 2019:

På LyLes temamøde i september i Aarhus havde deltagerne endnu en gang mulighed for at møde Francesco d’Amore, der er klinisk professor ved Aarhus Universitetshospital og en god ven af LyLe. På mødet fortalte han om CLL og lymfekræft. Dette interview, der bla. har fokus på kombinations- og CAR-T- cellebehanding fandt sted efter mødet.

Francesco d’Amore er en travl mand og en populær foredragsholder ved LyLes medlemsarrangementer. Desværre nåede vi ikke at få ham i tale efter hans oplæg lørdag eftermiddag den 14. september. Til gengæld fangede vi ham på en telefon en fredag aften i november på omtrent det tidspunkt, hvor det halve af Danmark varmer op til fredagsslik og Vild Med Dans. Francesco d’Amore var – trods det fremskredne tidspunkt – ’langt fra færdig’, som han udtrykte det; at være hæmatolog på et af landets store sygehuse er ikke et 8 til 16-job.

Vi er i en overgangsperiode

Helt overordnet. Hvad er det vigtigste, der sket i nyere tid i behandlingen af CLL?

”Først og fremmest har vi fået nogle nye molekyler (lægemidler), som vi er meget glade for, og som har hjulpet os videre i forhold til nogle af de klassiske behandlinger (kemo/immunterapi),” forklarer Francesco d’Amore. ”Det drejer sig i dag om to behandlingsformer (ibrutinib og venetoclax), som begge indgår i de nationale (og internationale) CLL-behandlingsretningslinjer og er en del af vores værktøjskasse i dag. De betegnes også som ’small molecues’ og er karakteristiske ved at være meget målrettede i deres virkning.  De har været afgørende, fordi de har givet respons dér, hvor vi tidligere havde svært ved at opnå resultater. Dvs. i forhold til de varianter af sygdommen, hvor der er tale om særlige mutationer. I dag er vi dér, at vi kan få respons med forholdsvis skånsomme behandlinger, hvor vi før måtte gribe til meget bivirkningstung behandling (kemoterapi) med begrænset effekt. Man kan sige, at vi lige nu befinder os i en overgangsperiode fra de ’gamle’ behandlinger mod de nye. Det vil i praksis sige, at hovedparten af nye patienter fortsat behandles efter de ’gamle’ behandlingsprincipper, fordi de er virksomme, og at de patienter, der har særlige udfordringer som fx ved hurtigt fremadskridende sygdom eller tilbagefald, kan tilbydes de nye stoffer.”

Kombinationsbehandlinger er en ny udviklingsfase

En ny retning i behandlingen, som vi tidligere har omtalt i LyLe Nyt*, er forsøgene med at kombinere de nye, avancerede, biologiske lægemidler. Hvad ligger der bag denne strategi, og hvad skal vi forvente os?

”Udvikling af kombinationsbehandlinger står meget stærkt i de studier, der lige nu laves inden for CLL. Vi stiller det naturlige spørgsmål, at nye behandlinger, der afprøves hver for sig af de virksomheder, der har udviklet dem, måske kan anvendes i kombination, og at vi på den måde kan skabe yderligere fremskridt. Vi taler med andre ord at kombinere nye behandlingsformer som medicinalvirksomhederne betragter som konkurrenter. Det giver lidt komplikationer, fordi de skal bringes til at samarbejde. Når det er sagt, er kombinationsbehandlinger (dvs. kombinationer af de nye lægemidler) den nyeste udviklingsfase. Et af de vigtigste temaer er, hvornår vi skal behandle på ubestemt tid, og hvornår og hvordan vi kan behandle tidsafgrænset* og opnå et holdbart resultat, hvor sygdommen forbliver i ro på et meget lavt niveau. Det er vigtigt både set i et patientperspektiv, fordi man ikke skal være i livslang behandling, og samfundsøkonomisk, fordi der er tale om meget dyre lægemidler.”

Der tales også meget om dosering. Dvs. at man arbejder med at justere mængden af den aktive medicin, samtidig med at man sikrer tilstrækkelig effekt af behandlingen. Er det en strategi, der har fundet plads i CLL-behandlingen?

”De doseringer, vi arbejder med, og som er de officielle anbefalinger, er baseret på store studier, der skaber viden og erfaringer med, hvordan et lægemiddel skal doseres for at få mest mulig effekt og færrest bivirkninger. Men i såkaldte fase fire-studier kan vi afprøve lavere doseringer end de anbefalede. Det vil typisk ske for at undersøge en effekt på særligt problematiske bivirkninger – samtidig med at behandlingens effekt ikke svækkes. Også her er der et økonomisk incitament.”

CAR-T: Medicinrådet efterlyser evidens

Interessen for den såkaldte CAR-T-cellebehandling** er voksende – ikke mindst inden for hæmatologien. Hvordan ser du på dette behandlingsprincip i forhold til CLL?

”CAR-T-cellebehandling er meget dyr. I dag har vi kun tilladelse til at behandle børn og unge (op til 25 år) med akut lymfatisk leukæmi (ALL) med CAR-T-cellebehandlingen Kymriah, hvis de ikke responderer på 1. linjebehandlingen. I USA og Europa har lægemiddelmyndighederne imidlertid godkendt behandlingen til voksne patienter med diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL). Alligevel har det danske Medicinråd altså afvist den ud fra den vurdering, at der ikke er et rimeligt forhold mellem ’lægemidlets kliniske merværdi og omkostningerne ved behandling sammenlignet med bedste tilgængelige behandling’. Det er ikke uden grund, at man i dag taler om ’økonomisk toksicitet’ (giftighed), når det handler om ekstremt dyre behandlinger. Medicinrådet efterlyser dog først og fremmest mere og bedre evidens. ”

Mere tilgængelige alternativer

Hvordan ser du på denne beslutning fra Medicinrådet?

”Som læge vil man altid finde det urimeligt, hvis man har en patient, hvor en bestemt behandling vil kunne gavne, men som man ikke har adgang til. Der er naturligvis tilfælde, hvor vi oplever og må acceptere, at myndigheder (Medicinrådet) – langt væk fra de konkrete patienter – træffer beslutninger, som vi som læger ikke er enige i. Man skal på den anden side også passe på med at gøre CAR-T til en mirakelbehandling. Der er meget, vi ikke ved endnu, men vi ved, at toksiciteten ved CAR-T-cellebehandling kan være meget alvorlig, og at man i værste fald kan dø af bivirkningerne.”

”I enkelte tilfælde har vi dog tilladelse til at bruge behandlinger, der ellers ikke er tilgængelige – når der ikke er nogle alternativer. Således har vi enkelte voksne, danske DLBCL-patienter, der har fået CAR-T-cellebehandling i USA.”

”CAR-T-cellebehandling er teknologisk meget kompliceret, og i forhold til CLL ikke lige rundt om hjørnet. Dertil er også at sige, at der findes andre nye, biologiske behandlinger, fx de såkaldte bi-specifikke antistoffer, der er en del af vores immunforsvar. De bringer B-lymfeceller og T-lymfeceller sammen således at sidstnævnte T-celler kan gennemføre et angreb på de syge, lymfekræftramte B-celler. Den type behandling har vist lovende resultater og er meget mere tilgængelig end CAR-T-cellebehandling. Her behøver vi ikke sende patientens celler til USA for at blive gen-manipuleret til at have bestemte egenskaber og få dem sendt tilbage. Jeg kan ikke på nuværende tidspunkt sige, at de bi-specifikke antistoffer er lige så effektive som CAR-T-cellebehandling, men måske kan netop denne behandling udfordre CAR-T. Det vil kommende studier vise.”

*Se artiklen ’Kemofri behandling i begrænset periode viser gode resultater’ fra LyLe Nyt, oktober 2019. Artiklen omtaler et behandlingsprincip, der betegnes som ’fixed duration’ (fast afgrænset varighed). 

**Du kan læse om CAR-T-cellebehandling i artiklen ’Hvide blodlegemer omprogrammeres til at udrydde kræftceller’ fra LyLe Nyt, oktober 2019.