Gensekventering fra A til Z

Fra LyLe Nyt, juni 2018:

Jakob Werner Hansen

Siden årtusindeskiftet har læger og forskere verden over talt om, hvordan gensekventering har revolutioneret diagnostik og behandling af sygdomme. Men hvad vil det egentlig sige at sekventere gener? Og hvordan kan viden om gener bidrage til udvikling af ny og bedre medicin til hæmatologiske sygdomme? Læge Jakob Werner Hansen fra Rigshospitalet giver svar.

I 2003 kunne forskere fra hele verden præsentere kulminationen på ti års intenst samarbejde: En kortlægning af hele den menneskelige arvemasse.  Forskerne havde bestemt rækkefølgen af tre mia. basepar i 30.000 gener på menneskets 23 kromosompar. Projektet, Human Genome Organisation (HUGO), var støttet med 17 mia. kr., og resultatet blev mødt med stor begejstring. Bl.a. udtalte den tidligere amerikanske præsident Bill Clinton, der i sin tid i embedet, havde fulgt projektet tæt, følgende:

“Det er det vigtigste, mest spektakulære kort menneskeheden nogensinde har frembragt. Vi står på tærsklen til at besidde enorm ny kraft til at helbrede. Genteknologien vil revolutionere diagnostik, forebyggelse og behandling af de fleste – hvis ikke alle – menneskelige sygdomme.”

I dag – 15 år efter HUGO – er gensekventering stadig på de fleste lægers og forskeres læber. Men hvilke muligheder rummer teknologien egentlig? Hvilke fremskridt har den bragt med sig på det hæmatologiske område? Og har viden om generne revolutioneret diagnostik, forebyggelse og behandling af de fleste sygdomme – som Bill Clinton forudså, at den ville?

Læge Jakob Werner Hansen fra Hæmatologisk Klinik ved Rigshospitalet skriver ph.d. om gensekventering og hæmatologiske sygdomme. Han vil i det følgende svare på, hvad teknologien kan, hvordan den bruges i dag, samt hvilke anvendelsesmuligheder vi kan forvente at se i fremtiden.

Hvad er gensekventering?

Når vi sekventerer gener, så kortlægger vi DNA-sekvensen i et eller flere gener. Vi bestemmer altså rækkefølgen af de enheder, som udgør grundstrukturen i de sekvenser, vi gerne vil se nærmere på. Vi laver en gensekventering i de tilfælde, hvor vi enten har mistanke om, at en person har en hæmatologisk sygdom eller i de tilfælde, hvor vi ønsker at blive klogere på, hvad der driver den sygdom, vi ved, patienten har. Formålet med sekventeringen er at lede efter forandringer (mutationer) i generne, da bestemte mutationer er knyttet til bestemte sygdomme – og dermed til bestemte symptomer. F.eks. ved vi, at nogle CLL-patienter har en mutation i det gen, der hedder TP53, mens over halvdelen af patienterne med MPN-sygdomme har mutationer i det gen, der hedder JAK2. Mutationer kan være arvelige eller erhvervede. For de arvelige mutationer gælder det, at de vil være til stede i alle kroppens celler, mens de erhvervede kun vil være til stede i de celler, som grundet f.eks. alderdom og ydre påvirkninger (kemikalier, stråling el.lign.), har forandret sig, og er blevet syge gennem livet. Blodstamcellerne i vores knoglemarv giver ophav til hvide – og røde blodlegemer og blodplader. Sker der mutationer i stamcellerne i knoglemarven – som det er tilfældet ved kronisk myeloide sygdomme (f.eks. CML og MDS) –, vil vi kunne se de mutationer i de fleste af blodcellerne.

Hvordan foregår gensekventering?

Vi får fat i det DNA, vi vil undersøge, ved at tage en blodprøve eller en knoglemarvsprøve – eller i sjældne tilfælde en biopsi. Mistænker vi den person, vi undersøger, for at have en arvelig hæmatologisk sygdom, tager vi ydermere en prøve fra f.eks. huden for at se, om mutationerne også er til stede der. Vi undersøger ca. 30 gener, som – hvis de er muterede – har en klinisk betydning for udviklingen af hæmatologisk sygdom. Nogle sygdomme er defineret ved ganske få mutationer, mens andre har en mere kompleks genetisk signatur. Antallet af gener vi skal aflæse, afhænger altså af, hvilken sygdom, vi har med at gøre. Mistænker vi f.eks. en patient for at have CLL, ved vi, at det kan være en god ide at undersøge om genet TP53 er muteret. Og mistænker vi en patient for at have MPN-sygdom, er det fornuftigt at lede efter mutationer i JAK2-genet. I min ph.d. arbejder jeg med personer, hvis diagnose endnu ikke er kendt. De er blevet henvist til Rigshospitalet med blodmangel, blodplademangel eller mangel på hvide blodlegemer. Her er situationen en anden. Når vi ikke kender – eller er i tvivl om – diagnosen, har vi et panel af gener, vi undersøger. Viser det sig, at der er en eller flere mutationer i de gener, er personen i risiko for at blive syg senere i livet, og skal følges tæt de næste år. Er det modsatte tilfældet, kan vi udelukke risikoen. Før vi indførte gensekventering havde vi ikke på samme måde mulighed for at skelne.

Hvad bruges gensekventering til i dag?

Overordnet set bruger vi gensekventering til to ting: Til at komme en diagnose nærmere og til at vælge den bedste behandling. Det sidstnævnte er vi ikke så langt med endnu, men udviklingen går i den retning (se næste spørgsmål). Når vi taler om, at gensekventering bruges til at ‘komme diagnosen nærmere’, så mener vi, at vi ved at kende en patients unikke genetiske signatur hurtigere og mere præcist kan stille den rigtige diagnose. Vi kan meget tidligt afgøre, om der er tale om hæmatologisk sygdom – og i så fald hvilken. Eksempel: Patienter med MPN-sygdomme har flere blodplader (trombocytose) end raske. Trombocytose kan imidlertid skyldes alt mulig andet, f.eks. infektion, bindevævssygdom og jernmangel. Ved at lave en gensekventering kan vi hurtigt af- eller bekræfte om trombocytose-patienten har MPN-sygdom eller ej: Er JAK2-genet muteret, er der tale om MPN-sygdom. På den måde får vi hurtigere truffet de rigtige beslutninger for patienten og evt. sat den rigtige behandling i gang.

I dag er det sådan, at stort set alle, der mistænkes for at have MPN-sygdom, en betydelig del af CLL-patienterne og mange af dem, hvor det er vanskeligt at stille en diagnose, får sekventeret deres gener. Omvendt er der næsten ingen lymfekræft-patienter, som får en gensekventering. Alle hæmatologiske klinikker i Danmark kan lave gensekventeringer.

Hvad er sammenhængen mellem gensekventering og personlig medicin?

Personlig medicin er lægemidler, som kan vælges på baggrund af bestemte mutationer. Tanken er, at jo mere vi ved om den enkelte patients genetiske signatur, des bedre mulighed har vi for at udvikle medicin målrettet hans eller hendes sygdom. Medicin, der rammer lige dér, hvor den skal!

For nogle hæmatologiske diagnoser findes der allerede medicin, målrettet specifikke mutationer. Det gælder f.eks. CLL-patienter, som har mutationer i TP53-genet. De får tilbudt en behandling, som virker bedre på celler med netop TP53-mutationen. De resterende CLL-patienter, som ikke har mutationer i TP53, får en anden behandling. Det er vigtigt at sige, at gensekventeringen kun er én ud af mange af faktorer, som tages i betragtning, når der skal vælges behandling. F.eks. spiller patientens alder og helbredstilstand også en stor rolle.

Vi kommer til at se meget mere personlig medicin i fremtiden – formentlig i kombination med både nye og eksisterende behandlinger. Vi ser allerede nu, at der er ny målrettet medicin på vej. Det er der f.eks. til behandling af de akutte leukæmier. Her er et lægemiddel målrettet et gen, der hedder FLT3, som er muteret hos mange med akut leukæmi i udvikling. Desuden afprøves et lægemiddel, som også anvendes til at behandle kræft i hjernen, aktuelt til patienter med AML, da nogle af mutationerne går igen på tværs af de to kræftformer.

Det er et rigtig interessant område, som formentlig kommer til at forbedre de behandlinger, vi har i dag. Men vi er nødt til at væbne os med tålmodighed. Det tager lang tid at udvikle ny medicin. Desuden ved vi, at det sjældent er tilstrækkeligt at ramme en mutation. For slår vi én mutation ned, dukker der blot en eller flere nye mutationer op. Det er et problem, der forskes meget i at løse.

Gensekventreing

Hvordan spiller gensekventering sammen med ‘big data’?

For at få valid viden om, hvilke mutationer, der har betydning for udvikling af hæmatologisk sygdom, er vi nødt til at lave gensekventeringer på rigtig mange patienter. Har vi f.eks. at gøre med en mutation, som kun én pct. har, så nytter det ikke, at vi kun indsamler data fra de 200 danske patienter, som har mutationen. Vi er nødt til at inkludere data fra de 200.000 patienter, som har mutationen på verdensplan – ellers er der simpelthen for stor risiko for, at data er behæftet med usikkerheder.

Det er vigtigt at understrege, at data aldrig bruges uden, at patienterne har givet samtykke til det. De sidste mange år har vi set, at over 80 pct. af patienterne siger ja til, at deres data må bruges i forskningsøjemed. Også selvom forskningen ikke kommer til at influere direkte på deres behandlingssituation, men måske først kommer til at gavne om ti eller tyve år. Det er enormt positivt, at patienterne er så altruistisk anlagt.

Hvad kan vi vente os af gensekventeringen i fremtiden?

Gensekventering har mange perspektiver. Området for udvikling af personlig medicin er der naturligvis store forventninger til. Derudover forventer vi, at vi i stadig større omfang kommer til at bruge teknologien til at evaluere effekten af de behandlinger, vi giver. Ved at undersøge generne kan vi nemlig spore nye mutationer længe før, at de viser sig som symptomer – og i god tid beslutte os for, hvad vores næste træk skal være.

Et andet perspektiv er, at gensekventeringer formentlig kan bidrage med viden om, hvilke alvorlige bivirkninger en patient, kan forvente at få ved en behandling. Det ved vi ikke meget om i dag, men jo klogere vi bliver på generne, des bedre bliver vi til at identificere genetiske signaturer, som er behæftet med risici, f.eks. øget risiko for hjertekarsygdom. Og des bedre er vores chance for at forebygge bivirkninger, inden vi påbegynder behandling – eller vælge en behandling, som ikke er behæftet med samme risici. Det ligger dog ude i fremtiden.

På de relativt få år, vi har gjort brug af gensekventering, er priserne faldet markant. Fra en startpris på ca. 100 mio. dollar (6.172.000 kr.) til et nuværende prisleje på ca. 12.000 kr. pr. hel genom-sekventering. Jeg tror, at det markante prisfald og vores voksende viden – som sandsynligvis vil fortsætte – vil betyde, at vi i fremtiden kommer til at lave gensekventeringer på alle hæmatologiske patienter.

Skal vi være bange for den viden, gensekventering bringer med sig?

Der knytter sig en del etiske problemstillinger til gensekventering. For hvordan skal vi bruge den viden, vi får? Mange af de tidlige mutationer, vi vil finde, angiver en øget risiko for at få en hæmatologisk sygdom, men vi ved ikke, hvor hurtig sygdommen vil manifestere sig. Hos nogle går der to år. Hos andre otte år. Er patienterne oppe i årene, bør vi overveje, om det er nødvendigt at undersøge dem for den risiko, de bærer i generne. Måske vil de leve lykkeligere i den sidste tid uden den viden. Vi forsker meget i at finde redskaber, som kan hjælpe os til at forudse en patients forventede levealder.

Det er meget vigtigt, at vi informerer patienter grundigt, inden vi laver en gensekventering: Hvad undersøger vi for? Og hvordan skal den viden bruges? Dem vi undersøger skal vide, hvad de siger ja til. Og det er alfa og omega, at den efterfølgende genetiske rådgivning finder sted hos fagfolk, der kan tolke resultaterne. Med det in mente, kan jeg være bekymret for de undersøgelser, der udbydes på internettet. Gensekventering er intet værd, hvis ikke den fortolkes af en fagperson – så skaber den kun unødvendig bekymring eller falsk tryghed. På hospitalerne kan vi ikke tolke undersøgelser, der er rekvireret via internettet, da vi ikke kender til baggrunden for dem eller til måden, de er udarbejdet. Så den type undersøgelser fraråder jeg på det kraftigste.

Andre relevante artikler:

2018-06-11T17:04:24+00:00 11. jun 2018|Målrettet behandling|