Fra LyLe Fokus, november 2020:
Der findes to typer akut leukæmi: Akut lymfatisk leukæmi (ALL) og akut myeloid leukæmi (AML). For ALL gælder, at den hyppigst rammer børn og har en god prognose. Når vi taler om AML, er sagen en anden. Sygdommen rammer som regel ældre mennesker, og prognosen er ofte dårlig, men på den positive side tæller, at antallet af mennesker, der dør af sygdommen, har været faldende gennem de seneste 10 år. I det følgende ser vi med hjælp fra Hans Beier Ommen, overlæge på Aarhus Universitetshospital, nærmere på, hvad AML er for en sygdom, og hvordan det går med at forstå og behandle den.
Men først kort om ALL. Med 50 nye tilfælde om året i Danmark er det en sjælden sygdom, der oftest rammer børn i alderen 3-7 år og som regel udvikler sig meget hurtigt (deraf ’akut’). Behandlingen, der følger den nordiske børnebehandlingsprotokol, er så effektiv, at de allerfleste opnår ’komplet remission’ – dvs. fuldstændig tilbagegang af sygdommen – og bliver raske. Ved tilbagefald kan kun knoglemarvstransplantation helbrede sygdommen. Hos personer, som har fået tilbagefald, vil 40-50 procent af voksne og 80-90 procent af børn og unge voksne kunne kureres.
Når det gælder AML, tegner der sig et noget andet billede. Det årlige antal nye tilfælde er i nærheden af 250 – et tal, der over en årrække har været svagt faldende. Gennemsnitsalderen ved diagnosen er tæt på 70 år.
Diagnosen
”Som med andre leukæmisygdomme er det at nå frem til en specifik diagnose også en udfordring ved AML. Symptomerne er diffuse (træthed, svimmelhed, åndenød og infektioner) og ikke nødvendigvis signaler om, at noget mere alvorligt er på spil,” forklarer Hans Beier Ommen.
”Dér, hvor en sen diagnose bliver et alvorligt problem, er, når man kommer til sygehuset med en svær infektion som fx blodforgiftning, hvor ens immunforsvar allerede er sat ud af spillet,” fortsætter Hans Beier Ommen. ”Det eneste, vi kan gøre, er at give kemoterapi, og den virker først efter nogen tid. De fleste AML-patienter kommer dog med anæmisymptomer (blodmangel), og det et langt bedre udgangspunkt for den videre behandling end en infektion.”
”Når det gælder diagnosetidspunktet, spiller patientens alder en rolle. Alene det, at det er en sygdom, der rammer forholdsvis ældre medborgere, gør det til en kritisk sygdom. Det er mennesker, der i udgangspunktet ikke har så meget at stå imod med, og som måske har andre helbredsudfordringer. Men selvfølgelig møder vi også 80-årige, som er friske, men alder er en udfordring, hvis man skal i intensiv kemoterapi.”
Ikke én, men mange sygdomme
”AML er en kræftsygdom i knoglemarven (deraf myeloid), som gør, at knoglemarven holder op med at fungere, som den skal. Det er farligt, fordi der i knoglemarven produceres ting, som man ikke kan klare sig uden – det gælder bla. for immunforsvaret. At der tales om akut leukæmi skyldes, at sygdommen opstår pludseligt, og at der er behov for en hurtig og effektiv indsats for at bekæmpe sygdommen. Før kemoterapi blev almindelig, døde patienterne af sygdommen inden for tre måneder. Hvor hurtigt sygdommen skrider frem afhænger af, hvor hurtigt knoglemarven svigter, efter at man har fået de første symptomer. Uden en rask knoglemarv vil immunforsvaret svigte, og man vil dø af en infektion,” forklarer Hans Beier Ommen.
Vi ved i dag, at AML ikke kun er én sygdom, men mange, der blot viser sig med sammenfaldende symptomer. AML underinddeles ud fra, hvilke ændringer i arvematerialet (DNA’et) der har gjort, at det har udviklet sig til akut leukæmi. Et fælles træk ved alle varianter af AML er, at risikoen for tilbagefald af sygdommen er stor – uanset, hvor effektiv behandlingen har været i første omgang.
”Nogle af undertyperne er mere problematiske end andre,” forklarer Hans Beier Ommen. ”Det kan fx udtrykke sig på den måde, at sygdommen er mere fremskreden, når den opdages, eller at sygdommen udtrykker sig forskelligt alt efter, hvordan man reagerer på behandlingen. Den primære behandling er kemoterapi, men det er ikke nødvendigvis sådan, at dem, der er meget syge fra starten, også er dem, der reagerer dårligt på kemoterapi. Ofte er det faktisk tværtimod. Prognosen – dvs. udsigten til, hvordan det vil gå – afhænger naturligvis af, hvor farlig sygdommen er i starten af forløbet, men i høj grad også af, hvor godt kemoterapien virker på patienten, og senere i forløbet, hvor succesfuld en eventuel knoglemarvstransplantation er.
Mere personligt tilpasset behandling er fremtiden
I AML findes en særlig højrisikomutation – FLT3 – der er i spil hos ca. 30 procent af patienterne. Denne mutation anses for at være lidt mere aggressiv fra sygdommens tidlige fase. Har man FLT3-mutationen, vil kemoterapien som regel virke godt i starten, og sygdommen kan bringes under kontrol, men der vil ofte gå forholdsvis kort tid inden tilbagefald og en deraf følgende knoglemarvstransplantation.
”Men lige præcis når det gælder FLT3-mutationen, sker der positive ting behandlingsmæssigt lige nu. For ca. halvandet år siden fik vi en behandling, som forbedrer patienternes overlevelse – ikke dramatisk, men dog så meget, at det gør en forskel. Samlet set er der så god en udvikling i gang, at det ikke længere er helt så problematisk at have FLT3-mutationen som tidligere. Når det er sagt, er det vigtigt at slå fast, at det ikke er lægemidler, som revolutionerer behandlingen. Det er stoffer, vi kan lægge oven i den kendte behandling hos nogle patienter – ikke alle – og som kan forbedre overlevelsen med 5-10 procent. De nye stoffer, vi har allerede, og dem, vi vil få adgang til i den kommende tid, afspejler en dybere forståelse af selve sygdommens biologi. I et større perspektiv har vi derfor en forhåbning om, at de nye lægemidler åbner nye veje og muligheder og kan gøre os klogere,” forklarer Hans Beier Ommen, og fortsætter:
”For få år siden var vi lidt mere opgivende, men i dag er der langt mere optimisme og håb om, at vi kan skabe fremskridt, hvis vi kombinerer de nye stoffer, der er på vej. Som med andre leukæmi-sygdomme ligger meget af forventningen netop i vores muligheder for at kombinere stoffer. Fordi vi taler om en mangfoldighed af sygdomme – sygdomme, der er forskellige helt ned på det molekylære plan – er der ikke noget, der taler for, at vi får en behandling til alle typer AML. Derfor vil løsningerne være meget personligt tilpassede, og i det billede spiller vores mulighed for at kombinere forskellige behandlinger en afgørende rolle.”
Er der forsøgs-protokoller (studier) i gang, som I kan tilbyde danske AML-patienter deltagelse i?
”Ja. Vi har et tæt samarbejde med de engelske forsøgs-protokoller. AML er så sjælden en sygdom, at det er nødvendigt at samarbejde over grænserne, for at det skal give mening. Vi har lige nu en åben protokol for patienter over 60 år, der skal have intensiv kemoterapi. Vi har ligeledes en protokol for patienter under 60 år. Den er lukket for tilgang, men åbner formentlig igen i løbet af dette efterår. Derudover har vi flere protokoller på vej. Generelt kan man sige, at samarbejdet med England har været meget nyttigt. Det afspejler sig i, at en del af resultaterne er omsat til behandlingen i dag.”
Det typiske forløb
”Hvis vi taler om yngre patienter (20-40 år), som kan helbredes, er der to karakteristiske forløb alt efter, hvor fremskreden sygdommen er. For de yngre patienter gælder typisk, at man vil få kemoterapi i 10 dage – efterfulgt af en periode, hvor man er under meget nøje overvågning. Derefter vil sygdommen i mange tilfælde være væk, og patienten helbredt, og for nogle vil risikoen for tilbagefald været relativt lav. Hvis der er mere usikkerhed om risikoen for tilbagefald, gælder det så om at forebygge, at det sker. Udfordringen, når vi kan konstatere, at leukæmien er væk, er altså at vurdere risikoen for tilbagefald. Hvis vi anser den for at være stor, så er knoglemarvstransplantation vejen frem, og vi vil tale indgående med patienten om, hvad det indebærer. Mange vil være i en gråzone risikomæssigt, og derfor beror beslutningen meget på, hvad patienten selv ønsker, hvad man foretrækker og har det bedst med,” fortæller Hans Beier Ommen og fortsætter:
”De 60-70-årige patienter er en større gruppe end de yngre. Her kan sygdommen i mange tilfælde være væk efter 4-6 uger, men der kan være omstændigheder, der betyder, at risikoen for tilbagefald er stor, hvis man kun behandler med kemoterapi. Vi ved af erfaring, at 90 procent af tilbagefaldene kommer inden for de første to år. Sagt på en anden måde: Hvis det er besluttet ikke at transplantere, så vil man ikke være i nogenlunde sikker havn før efter de to år. Ved transplantation er der en aldersfaktor, vi skal tage højde for. Vi plejer at sige, at hvis man er under 70 år og rimeligt frisk, kan man transplanteres. Hvis man er ældre end det – op til 75 år – er det især vigtigt, at man er frisk og har en sund hjerte- og lungefunktion.”
Transplantation forbedrer overlevelsen
Hvor meget gør I ud af forventningsafstemningen, når I sidder over for en patient, der skal transplanteres?
”Det er særlige transplantationslæger, der står for processen. Selve transplantationen er ikke uden risiko, fordi man skal igennem en fase, hvor ens immunforsvar er sat ud af spil. Det betyder, at der er risiko for, at man rammes af livstruende infektioner. Vi gør meget ud af at sætte patienten ind i, hvad det er, der skal ske, og hvorfor transplantationen er afgørende for tilbagefaldsrisikoen. Det handler om, at det ’nye’ immunforsvar er bedre til at holde leukæmien væk end ens ’gamle’.”
”Bagsiden ved det mere aktive immunforsvar er,” forklarer Hans Beier Ommen, ”at det også kan finde på at angribe kroppen. I så fald har vi det, vi kalder ’graft versus host-sygdom’ (GVHD), som rammer en stor del af patienterne, men som oftest kan afhjælpes medicinsk. Faktisk er det sådan, at de patienter, der får GVHD, har en lavere tilbagefaldsfrekvens end dem, der ikke får det. Man kan sige, at GVHD er et udtryk for, at immunforsvaret er aktivt – men så at sige for aktivt. Men GVHD er en alvorlig og ofte kompliceret tilstand, og som patient skal man håbe på, at man får det i en mild grad.”
”Vi har for nyligt opgjort, hvordan overlevelse er for AML-patienter her i Danmark hen over de sidste 20 år, og her kan man tydeligt se, at det går gruppen på 60-70 år betydeligt bedre i dag. Det skyldes efter min vurdering, at vi transplanterer.”
Bruger I ressourcer på at forberede jeres patienter på det liv, der venter, efter at man er færdigbehandlet. Vi ved, at mange – ud over de fysiske udfordringer – har det vanskeligt psykisk, og at det at få en depression ikke er usædvanligt?
”Det er i sagens natur voldsomt udfordrende at komme fra at være rask til at være alvorligt syg på meget kort tid. Vi ser vores patienter meget ofte både i den periode, hvor de får kemoterapi, og senere, også hvis de bliver transplanteret, og vi fortæller dem løbende om, hvordan vi ser på udviklingen af deres sygdom. Vi inddrager alle patienter så meget som muligt i de overvejelser og beslutninger, der skal træffes, og vi taler rigtigt meget med dem om de gener, de må forvente, uanset hvilken behandling de skal igennem. Her spiller det naturligvis en rolle, om man er forholdsvis ung, eller om man er 72 år. Ens alder er i sagens natur vigtig for, hvilke forventninger man har til livet. Men uanset hvad, er det naturligvis utroligt svært at blive så syg, at man kan være truet på livet, og så finde tilbage til et mere normalt liv igen seks eller otte måneder senere, hvis alt er gået godt. Det bedste, vi kan gøre som læger, er at forberede patienterne grundigt på, hvad det er, de skal igennem, involvere dem så meget som muligt i overvejelser og beslutninger og tale med dem om, hvad det er for en risiko, der er involveret, og hvad det er, de kan komme til at opleve. Det gælder uanset, om de er nye med sygdommen eller har oplevet et tilbagefald.”
Håbet
Nogle patienter kan nå dertil, hvor de ikke orker mere behandling. Hvordan håndterer I det, når patienterne giver udtryk for, at de hellere vil dø end behandles?
”I de tilfælde, hvor vi kan se, at den behandling, patienten lige har fået, ikke virker efter hensigten, plejer jeg at sige, at de skal huske at sige fra, hvis de ikke vil være med mere. Omvendt lover jeg dem også at være tydelig, hvis jeg synes, at det ikke længere giver mening at fortsætte. Der er to sider: Der, hvor patienten ikke kan holde til det mere, og der, hvor vi som læger – selvom der måske findes endnu en type kemobehandling – ikke tror på, at det giver mening at fortsætte. Som læge er det ofte svært at være helt præcis om, hvordan tingene vil udvikle sig. Vi ved ofte ikke, hvor mange procents chance der er for, at noget vil lykkes, men jeg vil som regel kunne sige, hvis der er under 10 procent chance.”
”Selv i den situation, hvor der ikke er mere kemoterapi, er der stadig ting, vi kan gøre for patienterne. Livet med akut leukæmi er et liv, hvor man ikke har nogen knoglemarvsfunktion, men vi kan afhjælpe situationen med blodtransfusioner, antibiotika og hjælp til at standse blødninger. Nogle patienter kan have glæde af lavintensiv-kemoterapi og have et næsten normalt liv i en periode med det, men det er en afvejning af de bivirkninger, de kan få – om bivirkningerne står mål med den gavn, de har af behandlingen. Vi oplever ofte, at patienten får det bedre i en periode på en til to måneder, efter at vi sammen med patienten har besluttet at ophøre med den lavintensive kemoterapi, fordi ulemperne er for mange,” slutter Hans Beier Ommen.
Sammenfattende kan man sige, at der er sket betydelige fremskridt i vores forståelse af, hvordan genetiske ændringer i normale knoglemarvsceller kan få dem til at udvikle sig til leukæmiceller. Det er en indsigt, der ikke mindst har stor betydning for vores forståelse af AML. Indsigten har betydet, at vi i dag ved, at der er mange typer AML – at sygdommen kan være udtryk for mange forskellige genændringer, der påvirker, hvordan leukæmien vil udvikle sig, og hvilke behandlinger der kan være mest nyttige for den enkelte patient. Den viden og forståelse, vi har af sygdommen i dag, og som bliver stadigt større, er forudsætningen for, at der kan udvikles nye, målrettede terapier mod AML. Det er her håbet til fremskridtet i behandlingen ligger.
