Fra LyLe Nyt, december 2018:

Stine Ulrik Mikkelsen, læge og ph.d-studerende på Klinik for Blodsygdomme på Rigshospitalet, fortalte ved LyLes temadag den 29. september om MDS og akut leukæmi. Efter mødet fik vi fik en snak med hende om diagnosticering, knoglemarvstransplantation og epigenetik.

Myelodysplastisk syndrom, eller bare MDS, er en gruppe af sygdomme, der er præget af varierende grader af knoglemarvssvigt med en tendens til udvikling af akut myeloid leukæmi (AML). Sygdommen, der har mange undertyper, er karakteriseret ved forskellige grader af mangel på blodlegemer. Ved mangel på røde blodlegemer er der tale om blodmangel, også kaldet anæmi. Ved blodplademangel tales om trombocytopeni og ved mangel på hvide blodlegemer om neutropeni.

En given patient har ikke nødvendigvis mangel på alle typer blodlegemer – men næsten alle MDS-patienter har blodmangel (anæmi) ved sygdomsstart.

Sygdommen kan blive værre over tid, og det viser sig ved forværring af blodtallene og ved et stigende antal umodne celler – såkaldte blaster – i knoglemarven. Hvis der er mere end 20 procent blaster i blodet eller knoglemarven, er der tale om akut leukæmi. MDS, der kun i meget sjældne tilfælde er arvelig, rammer hyppigst ældre mennesker – gennemsnitsalderen ved debut af sygdommen er omkring 70 år.

Hvad er det for særlige udfordringer, der – set fra et medicinsk synspunkt – knytter sig til MDS?

”MDS er en kompliceret sygdom, der kan være vanskelig at diagnosticere – især i de tidlige stadier. Patienterne kan have haft cytopeni (mangel på blodceller) i lang tid, inden de bliver henvist til en hæmatologisk afdeling,” forklarer Stine Ulrik Mikkelsen.

Et forskningsprojekt fra Rigshospitalet har vist, at der kan være tale om år, fra de første symptomer viser sig i form af blodmangel, til diagnosen stilles. Selv når patienterne er blevet henvist til en hæmatologisk afdeling, kan der være tvivl om diagnosen, da sygdomstegnene i knoglemarven i de tidlige stadier kan være tvetydige. Her vil man kigge nøje på cellernes form, størrelse og antal.

”Rent diagnostisk kan MDS altså være en udfordring, og mange af dem, der bliver henvist med mangel på blodceller, viser sig ikke at have MDS. Når eller hvis diagnosen MDS stilles, er det en vigtig og ind imellem udfordrende opgave som læge at forklare patienten, hvad han eller hun fejler. De fleste har aldrig hørt om sygdommen før, og betegnelsen ’myelodysplastisk syndrom’ viser ikke meget på vej.”

MDS er en alvorlig sygdom. Hvordan forklarer man patienterne, hvad de fejler?

”Det vil som regel give mening at forklare knoglemarvens funktion helt basalt, og hvordan dannelsen af blodceller foregår. Når man har MDS, er produktionen af blodceller i knoglemarven ineffektiv, og der er risiko for, at det kan udvikle sig til den mere alvorlige sygdom akut leukæmi. MDS er et syndrom, og det betyder, at diagnosen er baseret på nogle generelle karakteristika, men dækker i øvrigt over et væld af undertyper. Det er som regel svært at sige noget præcist om risikoen for videreudvikling hos den enkelte, og det kan være frustrerende for patienterne, der ønsker at vide, hvad de kan forvente sig. I det lys er det vigtigt at understrege over for patienten, at vi fra afdelingens side følger sygdommen nøje og fastlægger kontrollerne sådan, at vi kan gribe ind, hvis der bliver brug for det. Det er vigtigt at få sagt, at MDS – selvom det er en alvorlig sygdom – ikke er en dødsdom, og mange lever med MDS som en kronisk sygdom i årevis.”

Taler I om kræft ved den første samtale med patienten?

”Ja, det gør vi, for det er en kræftsygdom, og patienten har krav på klar besked. Men der er som bekendt mange forskellige kræfttyper, og mange med MDS vil opleve, at de ikke bliver sat i behandling, lige fra diagnosen stilles. Meget afhænger af, hvilken undertype der er tale om, og kontrol- og behandlingsforløbet er tilpasset den enkelte. Vi vil gerne opnå, at patienter og pårørende tager hjem med en tryg fornemmelse, selvom det naturligvis er en svær besked at få, og det kan være svært at leve med,” forklarer Stine Ulrik Mikkelsen.

Når vi taler kræft, er tidlig diagnose vigtig. Gælder det også for MDS?

”Vi har patienter, hvor det spiller en rolle, at sygdommen er fremskreden, når de kommer første gang, og hvor man måske ikke vil kunne tilbyde stamcelletransplantation, fordi patienten har for høj en alder og fejler andre ting, som gør, at risikoen ved sådan en behandling er for høj. Blodmanglen vil ofte kunne spores år tilbage, så man eventuelt kunne have diagnosticeret patienten tidligere, hvis han eller hun var blevet henvist til en hæmatologisk afdeling. Det er en balancegang, for som sagt vil de fleste med blodmangel ikke fejle noget hæmatologisk, så det er ikke alle, der skal henvises og udredes i en hæmatologisk afdeling.”

Der skete en landvinding, da vi opdagede de kendetegnende genfejl hos MDS-patienter. Det har ført til, at vi på Rigshospitalet i de fleste patienter, som henvises med uforklaret blodmangel, undersøger, om der er fejl, dvs. mutationer, i disse særlige gener, forklarer Stine Ulrik Mikkelsen.

Hvad er den største behandlingsmæssige udfordring ved MDS?

Stamcelletransplantation – det, som de fleste kender som knoglemarvstransplantation – er den eneste behandling, som kan helbrede MDS. Men her spiller alder og andre sygdomme en rolle, og det er ofte et problem, at patienterne ved diagnosen er forholdsvis gamle. Det betyder, at det er relativt få, der har helbred til at kunne tilbydes en transplantation. Vi er inden for specialet blevet dygtigere her også og kan i nogle tilfælde tilbyde knoglemarvtransplantation til ældre, hvis de i øvrigt er sunde og raske,” forklarer Stine Ulrik Mikkelsen.

”De øvrige behandlinger, vi kan tilbyde, er symptomlindrende og i nogle tilfælde livsforlængende. Heldigvis sker der også ting på dette felt, selvom det ikke rykker lige så hurtigt, som vi ser det ved visse andre kræftsygdomme. I Danmark er lægemidlet azacitidin godkendt til MDS-patienter i højrisikogruppen, og det kan have en god virkning, selvom det ikke helbreder sygdommen. Azacitidin tilhører den relativt nye kategori af epigenetiske lægemidler.”

Epigenetisk. Det lyder kompliceret. Hvad går det ud på?

”Det vides nu, at ikke kun fejl i cellernes DNA, såkaldte genmutationer, men også epigenetiske forandringer kan føre til sygdom. Generne er en del af vores arvemasse, DNA’et, og de rummer koden til dannelse af forskellige byggesten i vores krop og regulerer forskellige processer. Hvert menneske har sit eget unikke DNA, der er ens i alle kroppens celler. I fosterstadiet, hvor de forskellige celletyper, fx muskelceller og nerveceller, dannes, og livet igennem, når cellerne skal specialisere sig, hjælper de epigenetiske mekanismer cellerne med at sikre, at de rigtige gener bliver slukket eller tændt. Hvis der opstår fejl i den epigenetiske regulering, kan cellerne miste deres funktion, få uønskede egenskaber og udvikle sig til kræft. I MDS kan vi se en afvigende epigenetisk regulering. Dette kan påvirkes med epigenetiske lægemidler, der kan gøre, at gener, der var blevet ’slukket’, kan ‘tændes’ og hjælpe cellen med igen at opføre sig som en rask celle.”

Hvor godt forstår vi sygdommen MDS i dag?

”Der skete en landvinding, da vi opdagede de kendetegnende genfejl hos MDS-patienter. Det har ført til, at vi på Rigshospitalet i de fleste patienter, som henvises med uforklaret blodmangel, undersøger, om der er fejl, dvs. mutationer, i disse særlige gener. Da vi tidligere kun havde mulighed for at undersøge for større fejl, der kunne ses i et mikroskop i knoglemarvscellernes arvemateriale – den såkaldte kromosom-analyse – kunne vi i cirka halvdelen af patienterne finde den afvigelse, der gav ophav til kræftklonen og dermed til sygdommen. Nu kan vi se afvigelsen i mere end 90 procent af patienterne. Det har øget vores forståelse af sygdommen og styrket vores håb om, at der kan udvikles nye, specifikke lægemidler.”

Der er et slægtskab mellem MDS og akut leukæmi. Hvordan hænger det sammen?

”Med MDS er der en øget risiko for at udvikle akut myeloid leukæmi, AML. Risikoen for, at det sker, afhænger helt af undertypen af MDS, og hvilke risikofaktorer man har. Har man MDS, har man også en øget instabilitet af arvematerialet i de syge celler, så der lettere opstår nye genfejl, og både immunmekanismer og mikromiljøet i knoglemarven er dysreguleret  til fordel for de ondartede celler. Tilsammen øger det risikoen for at udvikle akut leukæmi.”

Andre relevante artikler: