MDS på ASH 2022:

At deltage på ASH er en vigtig del af hæmatologers efteruddannelse og vedligeholdelse af viden om den sygdom, de har specialiseret sig inden for. Deltagelse er også vigtigt for at orientere sig om, hvad der i øvrigt sker inden for hæmatologien. Marie Bill, der er hæmatolog ved AArhus Universitetshospital, var primært på ASH for at høre nyt om myelodysplastisk syndrom, MDS, og akut leukæmi.

MDS er en fællesbetegnelse for en gruppe af sygdomme, der er kendetegnet ved, at knoglemarvens funktion svigter, så man får blodmangel. I sin daglige praksis møder Marie Bill mange forskellige hæmatologiske patienter, og derfor var hun også på ASH for at orientere sig bredt inden for de øvrige hæmatologiske sygdomme.

”MDS og AML (akut myeloid leukæmi) er såkaldte myeloide sygdomme (dvs. de stammer fra knoglemarven). De to sygdomme er tæt forbundne i og med, at MDS i værste fald kan udvikle sig til AML,” forklarer Marie Bill og fortsætter:

”I 2022 fik vi to nye klassifikations-systemer inden for MDS. Dels i form af en opdatering af den hidtidige WHO-klassifikation fra 2016 og dels i form af et nyt system, der udspringer fra en udbrydergruppe fra gruppen bag WHO-klassifikationen. Det system hedder International Consensus Classification (ICC).”

ICC er blevet til ud fra et ønske om yderligere revision og opdatering med det ophøjede mål at lette diagnosticering og prognosticering af MDS/AML for dermed at kunne forbedre behandlingen og iværksætte nye, innovative kliniske forsøg.

“Hidtil har man sagt, at hvis man har under 20 procent blaster (umodne celler) i knoglemarven, så har man MDS, og hvis man har mere end 20 procent, så har man AML. Den grænse er man begyndt at rykke lidt ved,” forklarer Marie Bill. “Den nye klassifikation – ICC –  har sat den grænse ned til 10 procent. ICC definerer altså nu AML som mere end 10 procent blaster i knoglemarven. Grænsen mellem, hvornår man har MDS og AML, er med andre ord blevet flyttet.”

”Dette var en af de ting, jeg var interesseret i at høre om på ASH, og mere specifikt, hvordan det internationale samfund forholder sig til, at vi nu har to klassifikationssystemer. Med to systemer kan det blive noget rod, og det er vigtigt, at vi ser ens på sygdommen i hele verden. Både fordi vi arbejder sammen om lægemiddelforsøg, og fordi vi skal kunne lave gode statistiske beregninger på, hvordan det går vores patienter. Det er kun muligt, hvis vi definerer sygdommen ensartet.”

”Alle er enige om, at det ikke dur med to forskellige klassifikationssystemer, fordi vi helst skal behandle sygdommen ens over hele kloden, men der er langt fra enighed om, hvad der er det rigtige. Der var især ét abstract fra ASH, som fik min og andres opmærksomhed. Det hedder 463*, og her er der samlet data fra over 2.000 patienter, som er klassificeret i forhold til den gamle metode og de to nye (den opdaterede WHO klassifikation og ICC). I abstractet har man kigget på, hvordan det går disse patienter. Abstractet rummer et forslag til, hvordan man kan lave én klassifikation, men der er langt fra enighed om, hvad der er den bedste måde. ’Disputsen’ dækker over det forhold, at vi ikke kender sygdomsbiologien 100 procent, men i takt med, at vi gradvis bliver klogere, rykker grænserne sig konstant.”

Hvilke konsekvenser har det for en patient, hvilken klassifikation den hæmatolog, man sidder overfor, benytter sig af?

”I praksis betyder det ikke så meget for patienterne. Hvis jeg har en ung patient med 12 procent blaster, som kan tåle hård kemobehandling inden en eventuel stamcelletransplantation, så vil jeg igangsætte behandlingen uanset, hvilket klassifikations-system jeg benytter mig af. Det har ikke stor betydning for den enkelte patient, om vi putter dem i den ene eller anden ’kasse’ – de skal nok få den bedste behandling. Det handler mere om, at hvis vi definerer dem forskelligt, så får vi et problem i samarbejdet på tværs af landegrænser i relation til vores kliniske protokoller og epidemiologiske studier (afdækning af de forhold, der har indflydelse på sygdommenes årsager eller de risikofaktorer).”

”Som jeg ser det, er det først og fremmest sygdomsforståelse, der ligger til grund for striden om, hvad der er den bedste klassifikationsmodel. Det betyder, at det ikke er klart, hvor grænsen går mellem, hvornår man har MDS, og hvornår man har AML. Vi ved fx ikke med sikkerhed, hvorfor nogle MDS-patienter kan gå rundt med relativt mange blaster i årevis, uden at det bliver til akut leukæmi, mens sygdommen hos andre udvikler sig meget hurtigt.”

”Det er dog blevet mere tydeligt, at der er nogle mere genetisk definerede undertyper af MDS, og det er især TP53-mutation og SF3B1. TP53 er en meget problematisk mutation, uanset om patienten har MDS eller AML, og det bliver mere og mere tydeligt, at patienter med denne mutation skal behandles som en kategori for sig,” forklarer Marie Bill. “SF3B1 derimod har en meget bedre prognose. Vi kommer med andre ord efterhånden til at inddele sygdommen efter, hvilke genetiske forandringer der er på spil. Det er forholdsvis nyt.”

”Det, som jeg finder mest interessant i forhold til, hvordan vi behandler patenterne, knytter sig til det forhold, at der i 2022 kom et nyt værktøj til at prognosticere patienterne – altså det at kunne sige noget om, hvordan sygdommen vil udvikle sig. Det hedder IPSS-M, hvor M’et står for molekylær. Det er en videreudvikling af de tidligere prognostiske værktøjer IPSS (1997) og IPSS-R (2012).”

“Den nye version, IPSS-M, udmærker sig ved, at man, udover at kigge på blastprocent, graden af blodmangel, mangel på blodplader og mangel på hvide blodlegemer, nu også kigger på mutationer. Her inddrager man 31 forskellige gener, hvor man ved hjælp af et online-værktøj kan plotte tal fra patienternes blodværdier, kromosom-forandringer og mutations-status ind og inddele dem i seks risikokategorier fra meget lav til meget høj. Disse resultater har stor indflydelse på, hvordan vi behandler patienterne – faktisk mere end klassifikationssystemerne. Genetiske data kan med andre ord inddrages på en helt anden måde end tidligere og spiller en stadigt større rolle for behandlingsvalget. Resultatet vil formentlig blive, at vi i fremtiden vil se flere MDS-patienter komme i behandling, og at de vil komme det tidligere end hidtil.”

Har det ført til fremkomsten af nye behandlingsstrategier og lægemidler?

På ASH pegede meget på, at der vil komme nye muligheder, når det gælder behandlingen af lavrisiko-patienter. Her er målet ikke nødvendigvis at helbrede sygdommen, som det er muligt med stamcelletransplantation, men at symptomlindre. Har man fx en patient med meget svær blodmangel og brug for mange blodtransfusioner, så vil et relevant mål være at gøre patienten fri af blodtransfusioner ved at give medicin, der kan øge patientens egen produktion af røde blodlegemer.”

”Det er vigtigt”, forklarer Marie Bill, ”fordi blodtransfusioner kan føre til ophobning af jern i kroppen og alvorlige sygdomskomplikationer, men også fordi blodmanglen betyder meget hyppige besøg på hospitalet for at få blod. Det betyder nedsat livskvalitet, fordi det tager meget tid, men også fordi disse patienter i perioder går rundt med en for lav blodprocent og derfor er trætte og uoplagte.”

”Vi venter lige nu i spænding fra fase tre-resultaterne fra IMerge-studiet. Det er et lægemiddelforsøg**, hvor man undersøger det nye stof imetelstat. Det er en såkaldt inhibitor, dvs. en hæmmer, der rammer den ondartede stamcelle, så de raske stamceller kan komme i gang med at producere blod. Fra det studie blev der præsenteret et abstract***, hvor man har kigget på en patientgruppe, der ikke har haft effekt af den gængse EPO-behandling, og som har fået meget hyppige blodtransfusioner. Disse patienter har fået imetelstat, og man har kunnet vise, at nogle af dem er blevet uafhængige af transfusioner i over et år. Der er tale om en mindre gruppe, der alle har SF3B1-mutationen, men resultat giver håb om, at dette lægemiddel kan gøre, at de ikke længere behøver blodtransfusioner. Imetelstat er et spændende nyt stof, der – hvis de hidtidige resultater holder stik – kan få en plads i behandlingen af lavrisiko-patienter.”

Azacitidin har i mange år haft en central placering i behandlingen af højrisiko MDS. Er det stadig tilfældet?

”Ja, Azacitidin er fortsat en hjørnesten i behandlingen af højrisiko-MDS-patienter. Inden for de seneste par år har man gjort forsøg med kombinationsbehandlinger, hvor man giver Azacitidin sammen med et andet stof. Derfor venter vi bl.a. i spænding på Verona-studiet, hvor man har set på kombinationen af Azacitidin og et nyt målrettet lægemiddel (en såkaldt BCL-2-hæmmer). Vi ved, at denne kombination har haft god virkning på AML-patienter, og som vi har håb om også ville kunne bruges i forbindelse med højrisiko-MDS. Men det skal tilføjes, at MDS er en mere kompleks sygdom end akut leukæmi. Der er flere mutationer, og MDS-patienter har i højere grad det, man kalder genetisk instabilitet. MDS-patienters DNA er groft sagt mere udsat for, at der opstår fejl. MDS-patienter er meget forskellige helt ned på stamcelleniveau, og vi kan derfor ikke håbe på, at vi en dag får ét vidunderlægemiddel. I fremtiden skal vi blive bedre til at designe behandlinger, der retter sig mod en specifik patient. Det er personlig medicin i den meste avancerede form.”

”Samlet set har det nye IPSS-M-prognoseværktøj været det mest banebrydende for mig,” forklarer Marie Bill afslutningsvis. ”Det kan jeg bruge i min daglige praksis, og på ASH blev det klart, at hele verdenssamfundet tager dette værktøj til sig. Det vil komme patienterne til gode. Der sker mange vigtige ting inden for MDS i disse år, både når det gælder sygdomsforståelse og behandlingsmuligheder.”

*https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170158.html

**https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS7056

***https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper169050.html